Distrofia miotonica — la distrofia muscolare più comune negli adulti, causata da espansioni instabili di ripetizioni di sequenze di DNA che aumentano di generazione in generazione e provocano una malattia multisistemica che colpisce i muscoli, il cuore, il cervello e il sistema endocrino.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di caratterizzare le espansioni delle ripetizioni CTG e CCTG nei geni DMPK e CNBP, distinguendo tra la distrofia miotonica di tipo 1 e quella di tipo 2, stimando l'entità dell'espansione e individuando gli alleli di premutazione a rischio di espansione nelle generazioni future.
Distrofia miotonica
La distrofia miotonica (DM) è la forma più comune di distrofia muscolare ad esordio nell'età adulta e colpisce circa 1 persona su 8.000 in tutto il mondo. Si tratta di una malattia multisistemica caratterizzata da debolezza muscolare progressiva e miotonia (ritardo nel rilassamento muscolare), associata a coinvolgimento del cuore (disturbi della conduzione, cardiomiopatia), del cristallino (cataratta subcapsulare posteriore), del cervello (alterazioni cognitive, sonnolenza diurna), del sistema endocrino (insulino-resistenza, ipogonadismo) e della muscolatura liscia (disturbi della motilità gastrointestinale). Esistono due forme genetiche distinte: DM di tipo 1 (DM1) e DM di tipo 2 (DM2), causate da diverse espansioni di ripetizioni e con fenotipi parzialmente sovrapposti ma clinicamente distinguibili.
La DM di tipo 1 è causata dall'espansione di una ripetizione trinucleotidica CTG nella regione non tradotta 3' del gene DMPK (proteina chinasi della distrofia miotonica) sul cromosoma 19q13.32. Gli alleli normali presentano 5-37 ripetizioni CTG; gli alleli di premutazione ne presentano 38-49; le espansioni complete che causano la DM1 variano da 50 a migliaia di ripetizioni. La DM1 presenta un fenomeno di anticipazione: le espansioni delle ripetizioni tendono ad aumentare con ogni generazione successiva, portando a un esordio più precoce e a una malattia più grave nella prole. La forma congenita della DM1, quasi sempre trasmessa per via materna, causa grave ipotonia neonatale, insufficienza respiratoria e disabilità intellettiva. La DM di tipo 2 è causata dall'espansione della ripetizione del tetranucleotide CCTG nell'introne 1 del gene CNBP sul cromosoma 3q21.3, con alleli normali che presentano meno di 26 ripetizioni e individui affetti che ne presentano da 75 a oltre 11.000.
Il coinvolgimento cardiaco nella DM1 è un fattore determinante della mortalità: il blocco AV progressivo e le aritmie ventricolari causano morte cardiaca improvvisa nel 20-30% dei pazienti affetti da DM1. Il monitoraggio cardiaco regolare (ECG, Holter, ecocardiogramma) e l’impianto di pacemaker/ICD sono componenti fondamentali della gestione della malattia. L’insufficienza respiratoria si sviluppa in quasi tutti i pazienti affetti da DM1 ed è la principale causa di morte. La ventilazione non invasiva (BiPAP/CPAP) prolunga la sopravvivenza. La stima della dimensione della ripetizione del CTG dalla diagnosi genetica iniziale guida la prognosi: espansioni più brevi (50-150 ripetizioni) sono correlate a una malattia più lieve, a esordio nell'età adulta; espansioni superiori a 1.000 ripetizioni sono associate a una presentazione più grave o congenita.
La DM1 e la DM2 richiedono test genetici diversi: espansione della ripetizione CTG nel gene DMPK (DM1) contro espansione della ripetizione CCTG nel gene CNBP (DM2). Il sequenziamento dell'intero genoma rileva e misura entrambi i tipi di ripetizione contemporaneamente.
I test standard per l'espansione delle ripetizioni utilizzano il Southern blot o la TP-PCR e forniscono stime approssimative delle dimensioni. Il sequenziamento dell'intero genoma consente di distinguere con precisione le espansioni DM1 e DM2 e di identificare i portatori di premutazione a rischio di trasmettere un'espansione più estesa.
Per distinguere il DM1 dal DM2 è necessario analizzare diversi geni — e il fenotipo da solo non sempre basta a distinguerli
La DM1 e la DM2 presentano caratteristiche cliniche che si sovrappongono: entrambe causano miotonia, debolezza a predominanza prossimale (nella DM2), cataratta e coinvolgimento multisistemico. Tuttavia, vi sono diverse differenze fondamentali che le distinguono: la DM1 causa una malattia congenita (la DM2 no); la cardiopatia da conduzione è più grave e più penetrante nella DM1; e la DM2 tende a presentare una debolezza più lieve e distribuita a livello più prossimale. Le due condizioni richiedono test genetici diversi mirati a loci cromosomici diversi. Un singolo "test per la distrofia miotonica" ordinato valuta tipicamente solo il DMPK (DM1). Il sequenziamento dell'intero genoma valuta contemporaneamente sia il DMPK che il CNBP, garantendo la corretta diagnosi molecolare indipendentemente dal sottotipo presente.
La dimensione dell'espansione ricorrente determina l'intensità della sorveglianza cardiaca e la prognosi
La lunghezza della ripetizione CTG nella DM1 è un fattore predittivo imperfetto ma significativo del decorso della malattia. I pazienti con espansioni più estese tendono a presentare un esordio più precoce, un coinvolgimento multisistemico più grave e un rischio maggiore di disturbi della conduzione cardiaca che richiedono un intervento. Questa relazione determina l’intensità della sorveglianza: i pazienti affetti da DM1 con espansioni più estese vengono sottoposti a monitoraggio cardiaco più frequente e presentano una soglia più bassa per la valutazione dell’impianto di un pacemaker. La dimensione della ripetizione quantifica anche il rischio di anticipazione ai fini della pianificazione familiare: un genitore con un'espansione di 200 ripetizioni può trasmettere un'espansione di 400 ripetizioni, mentre un genitore con un'espansione di 500 ripetizioni corre un rischio sostanziale di trasmettere alla prole un'espansione di tipo congenito. Le stime del sequenziamento dell'intero genoma fungono da base di riferimento per questa consulenza.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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