Poliposi associata al gene MUTYH — una sindrome tumorale colorettale ereditaria autosomica recessiva che presenta caratteristiche simili alla FAP attenuata, ma che richiede che entrambi i genitori siano portatori; ciò significa che anche famiglie "senza storia familiare" di cancro possono comunque avere figli affetti dalla malattia.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza l'intero gene MUTYH, identificando contemporaneamente entrambi gli alleli: questo è l'unico modo per determinare il genotipo biallelico che caratterizza la MAP e la distingue dalla FAP attenuata APC-negativa.
Poliposi associata al gene MUTYH
La poliposi associata al gene MUTYH (MAP) è una sindrome ereditaria autosomica recessiva che predispone al cancro del colon-retto, causata da varianti patogene bialleliche nel gene MUTYH, situato sul cromosoma 1p34.1, che codifica la DNA glicosilasi MutY — un enzima della riparazione per escissione di basi che corregge il danno ossidativo al DNA. A differenza della FAP e della sindrome di Lynch, la MAP segue un modello di ereditarietà recessiva: entrambe le copie del gene MUTYH devono essere inattivate affinché la sindrome si manifesti pienamente. La MAP è caratterizzata da poliposi adenomatosa (tipicamente 10-100 polipi, occasionalmente di più), un rischio di cancro del colon-retto che si avvicina al 50-80% entro i 70 anni in assenza di sorveglianza e un rischio inferiore ma comunque elevato di adenomi e cancro duodenali, simile alla FAP attenuata.
Due varianti missenso comuni del gene MUTYH — c.536A>G (p.Tyr179Cys, precedentemente Y165C) e c.1187G>A (p.Gly396Asp, precedentemente G382D) — rappresentano circa l'80% degli alleli MAP negli individui di origine nord-europea. Queste due varianti sono così prevalenti nelle popolazioni europee che l'eterozigosi MUTYH (stato di portatore di un singolo allele) si riscontra in circa l'1-2% della popolazione — un dato che ha implicazioni pratiche per la consulenza sul rischio di cancro. I portatori biallelici (pazienti con MAP) sono più comunemente eterozigoti composti di queste due varianti comuni. Tuttavia, nelle popolazioni non europee, uno spettro più ampio e meno caratterizzato di varianti del gene MUTYH contribuisce alla MAP, e i pannelli fissi a due varianti hanno una sensibilità sostanzialmente ridotta.
La trasmissione autosomica recessiva della MAP ha implicazioni cliniche fondamentali che differiscono da quelle delle sindromi tumorali ereditarie dominanti. Un genitore affetto da MAP è un eterozigote obbligato per il gene MUTYH che, se si accoppia con un altro portatore (prevalenza ~1-2%), ha il 25% di probabilità di avere un figlio affetto. Molti pazienti affetti da MAP non presentano una storia familiare di cancro del colon-retto poiché i genitori sono portatori eterozigoti non affetti. Ciò significa che la MAP dovrebbe essere presa in considerazione in qualsiasi paziente con 10-100 adenomi del colon-retto, anche in assenza di una storia familiare. Distinguere la MAP dalla FAP attenuata APC-negativa richiede il rilevamento di entrambi gli alleli MUTYH — un compito che richiede il sequenziamento completo del gene MUTYH.
I pannelli MUTYH a due varianti non rilevano il 20% degli alleli patologici nella popolazione europea e presentano una copertura insufficiente nelle popolazioni non europee. Per determinare lo stato biallelico è necessario il sequenziamento completo del gene: il rilevamento di un singolo allele non è mai sufficiente per diagnosticare la MAP.
La presenza di una singola variante del gene MUTYH in un pannello di analisi non fornisce praticamente alcuna indicazione sul rischio di MAP
I pannelli standard per la poliposi rilevano le due varianti comuni del gene MUTYH: p.Tyr179Cys e p.Gly396Asp. Un referto che identifica una di queste varianti indica la presenza di un portatore eterozigote, ovvero una persona che non presenta un rischio elevato di cancro del colon-retto dovuto esclusivamente alla MAP, a meno che non sia presente anche un secondo allele del gene MUTYH. L'azione clinica dipende interamente dalla conoscenza di entrambi gli alleli. Se un paziente è eterozigote composto per una variante comune del gene MUTYH più una variante rara non testata su un pannello limitato, è affetto da MAP e richiede una sorveglianza intensiva o una colectomia profilattica. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica simultaneamente tutte le varianti del gene MUTYH nell'intero gene, consentendo una genotipizzazione biallelica definitiva in un unico test.
I pazienti non europei affetti da MAP presentano rare varianti del gene MUTYH che i pannelli a due varianti non rilevano sistematicamente
Le varianti p.Tyr179Cys e p.Gly396Asp sono comuni nei nord-europei, ma si riscontrano con frequenze molto inferiori in altre popolazioni. La MAP nei pazienti di origine sudasiatica, est-asiatica, mediorientale e africana è causata da una vasta gamma di varianti rare del gene MUTYH, molte delle quali specifiche di determinate popolazioni. Un paziente di origine sudasiatica con poliposi attenuata che risulta negativo al test su un pannello MUTYH a due varianti potrebbe avere la MAP causata da un allele MUTYH raro non rappresentato nel pannello. Solo il sequenziamento completo del gene MUTYH — come quello fornito dal sequenziamento dell'intero genoma — ha una sensibilità equivalente in tutte le origini etniche.
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Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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