Neoplasia endocrina multipla — noduli tiroidei, livelli elevati di calcio e tumori endocrini che si ripresentano di generazione in generazione. La variante specifica del gene RET o MEN1 determina il decorso clinico e le decisioni relative alla chirurgia profilattica.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica varianti dei geni MEN1 e RET che consentono una stratificazione del rischio specifica per codone e determinano il momento ottimale per l'intervento chirurgico, trasformando le informazioni genetiche in decisioni cliniche salvavita.
Neoplasia endocrina multipla (MEN1/MEN2)
La neoplasia endocrina multipla comprende due sindromi geneticamente e clinicamente distinte. La MEN1 è causata da varianti patogene nel gene MEN1, che codifica la menina — una proteina di struttura nucleare coinvolta nella regolazione trascrizionale, nella riparazione del DNA e nel rimodellamento della cromatina. Il gene MEN1 funge da soppressore tumorale senza punti caldi di mutazione identificabili; oltre 1.300 varianti patogene sono distribuite lungo l'intera regione codificante. La MEN2 è causata da varianti patogene con guadagno di funzione nel gene RET, un recettore tirosin-chinasi coinvolto nella segnalazione della crescita cellulare. A differenza della MEN1, le varianti del gene RET attivano in modo costitutivo la funzione chinasi, determinando una proliferazione cellulare incontrollata. Le varianti della MEN2 si raggruppano in esoni specifici (10, 11, 13–16), con una forte correlazione genotipo-fenotipo.
La MEN1 colpisce circa 1 persona su 30.000 ed è caratterizzata da tumori delle paratiroidi (~95% dei portatori entro i 50 anni), dell'ipofisi anteriore (~40%) e delle isole pancreatiche/duodeno (~40%), oltre a tumori carcinoidi, tumori surrenali e caratteristiche non endocrine, tra cui angiofibromi facciali e meningiomi. La MEN2 colpisce 1 individuo su 30.000–50.000 e comprende tre sottotipi: MEN2A (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, adenoma paratiroideo), FMTC (solo carcinoma midollare della tiroide familiare) e MEN2B (carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, neuromi delle mucose, habitus marfanoide — la forma più aggressiva). La penetranza è >90% per entrambe le sindromi.
Una diagnosi di MEN2/RET influenza direttamente le decisioni chirurgiche come poche altre malattie genetiche. La mutazione specifica del codone RET permette di prevedere l’aggressività del carcinoma midollare della tiroide e l’età più precoce alla quale dovrebbe essere eseguita la tiroidectomia profilattica: la mutazione M918T (MEN2B) richiede un intervento chirurgico entro i primi 6 mesi di vita; C634R e altri codoni ad alto rischio entro i 5 anni; le mutazioni a rischio moderato possono consentire un intervento chirurgico ritardato con monitoraggio della calcitonina. La diagnosi di MEN1 comporta un monitoraggio biochimico e di imaging per tutta la vita per i tumori paratiroidei, ipofisari e pancreatici. Entrambe le sindromi traggono beneficio dai test a cascata che identificano i parenti prima dello sviluppo del tumore.
MEN1 e MEN2 sono sindromi distinte: nel caso della MEN2 esiste una forte correlazione tra il codone RET e il fenotipo, che guida la scelta del momento opportuno per l'intervento chirurgico; nel caso della MEN1 non esiste una correlazione affidabile tra genotipo e fenotipo, il che richiede una sorveglianza sistematica di tutti i portatori. Questa distinzione è di fondamentale importanza dal punto di vista clinico.
L'analisi genetica per la MEN1 è complessa poiché le varianti patogene non presentano punti caldi di mutazione. I pannelli standard dedicati esclusivamente alla MEN1 potrebbero non individuare circa il 10% dei casi clinici.
I geni MEN1 e MEN2 richiedono una copertura genetica completa
Il gene MEN1 è particolarmente difficile da analizzare perché le varianti patogene sono distribuite su tutta la regione codificante di 20 kb senza hotspot identificabili. Circa il 10% dei pazienti che soddisfano i criteri clinici per la MEN1 non presenta alcuna variante MEN1 rilevabile, il che suggerisce un coinvolgimento di regioni introniche profonde, regolatorie o di geni alternativi non rilevabili dal sequenziamento standard. Le grandi delezioni del gene MEN1 richiedono un'analisi separata del numero di copie. Il test RET è più semplice grazie al raggruppamento degli hotspot, ma un pannello che analizzi solo il gene RET tralascierebbe completamente il gene MEN1 e viceversa. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva contemporaneamente le informazioni complete per entrambi i geni.
Il codone RET determina il momento in cui eseguire la tiroidectomia; la diagnosi di MEN1 comporta una sorveglianza a vita
Per i portatori di MEN2/RET, la mutazione del codone specifico determina direttamente il momento in cui eseguire la tiroidectomia profilattica: si tratta del rapporto più diretto tra genotipo e decisione chirurgica in medicina. La mutazione M918T (MEN2B) richiede la tiroidectomia entro i 6 mesi di età; i codoni ad alto rischio come C634R entro i 5 anni; le mutazioni a rischio moderato entro la prima infanzia con monitoraggio della calcitonina. Per i portatori di MEN1, la conferma genetica determina un monitoraggio a vita per i tumori paratiroidei, ipofisari e pancreatici. Entrambe le sindromi traggono beneficio dai test a cascata, che identificano i parenti a rischio prima della prima manifestazione clinica.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la neoplasia endocrina multipla (MEN1/MEN2) e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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