Malattie mitocondriali — colpiscono 1 persona su 5.000 e sono causate da varianti presenti nel genoma mitocondriale o in quello nucleare; il sequenziamento dell'intero genoma è l'unico test in grado di analizzare entrambi i genomi contemporaneamente.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di leggere l'intero genoma mitocondriale (37 geni) e tutti gli oltre 300 geni nucleari che codificano le proteine mitocondriali, risolvendo così la sfida diagnostica legata alla presenza di due genomi che rende le malattie mitocondriali una delle diagnosi molecolari più complesse in medicina.
Malattia mitocondriale
Le malattie mitocondriali costituiscono un gruppo eterogeneo di disturbi causati da un’alterazione della fosforilazione ossidativa (OXPHOS), il percorso mitocondriale di produzione di energia che genera circa il 90% dell’ATP cellulare. Questi disturbi sono geneticamente unici perché la funzione mitocondriale dipende da due genomi: il genoma mitocondriale (mtDNA, 37 geni che codificano 13 subunità OXPHOS, 22 tRNA e 2 rRNA) e il genoma nucleare (che codifica circa 1.500 proteine destinate ai mitocondri, inclusi fattori di assemblaggio OXPHOS, enzimi di mantenimento del mtDNA ed enzimi metabolici). La prevalenza combinata è di circa 1 su 5.000, il che rende le malattie mitocondriali tra le condizioni metaboliche ereditarie più comuni.
Il quadro clinico riflette il fabbisogno energetico dei tessuti: gli organi con un elevato tasso metabolico sono colpiti in modo preferenziale. Le caratteristiche comuni comprendono oftalmoplegia esterna progressiva (CPEO), ptosi, miopatia, cardiomiopatia, perdita dell’udito neurosensoriale, diabete mellito, convulsioni, episodi simili a ictus, atassia, neuropatia periferica, degenerazione retinica e acidosi lattica. Le sindromi mitocondriali ben definite includono la MELAS (encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica, episodi simili a ictus — tipicamente m.3243A>G nel gene MT-TL1), la MERRF (epilessia mioclonica con fibre rosse frastagliate — m.8344A>G nel gene MT-TK), sindrome di Kearns-Sayre (CPEO, retinopatia pigmentaria, difetti della conduzione cardiaca — grandi delezioni del mtDNA) e la sindrome di Leigh (neurodegenerazione progressiva del tronco encefalico e dei gangli della base — cause genetiche multiple).
La complessità genetica delle malattie mitocondriali pone sfide diagnostiche uniche. Le varianti del mtDNA seguono un modello di trasmissione materna con eteroplasmia variabile (la proporzione di mtDNA mutante rispetto a quello wild-type in ciascun tessuto, che determina la gravità clinica). Le varianti dei geni nucleari seguono la trasmissione mendeliana standard. La stessa sindrome clinica può essere causata sia da varianti del mtDNA che da varianti nucleari (ad esempio, la sindrome di Leigh ha più di 90 cause genetiche). L'esecuzione sequenziale dei test, prima solo sul mtDNA e poi sui pannelli nucleari, ritarda la diagnosi di mesi o anni. Il WGS valuta entrambi i genomi contemporaneamente ed è l'unico test clinicamente disponibile in grado di farlo.
L'eteroplasmia del mtDNA — ovvero il rapporto tra genomi mitocondriali mutanti e genomi mitocondriali di tipo selvatico — determina la gravità clinica. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) quantifica i livelli di eteroplasmia, fornendo informazioni prognostiche che i test mirati sul mtDNA potrebbero non rilevare in presenza di bassi livelli di eteroplasmia.
Le malattie mitocondriali sono causate da varianti presenti in due genomi distinti. Analizzare un genoma alla volta ritarda la diagnosi di mesi. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) analizza contemporaneamente sia il DNA mitocondriale che il DNA nucleare: è l'unico test in grado di farlo.
Valutazione a doppio genoma in un unico test: il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) analizza contemporaneamente sia il mtDNA che tutti gli oltre 300 geni mitocondriali nucleari
L'approccio diagnostico tradizionale per le malattie mitocondriali prevede una serie di test sequenziali: prima il sequenziamento del mtDNA, poi (in caso di risultato negativo) i pannelli genici nucleari e infine (se il risultato è ancora negativo) il sequenziamento dell'esoma completo del DNA nucleare. Ogni fase richiede da settimane a mesi e molti pazienti devono affrontare anni di odissea diagnostica. Il WGS valuta l'intero genoma mitocondriale (compresa la quantificazione dell'eteroplasmia) e tutti i geni mitocondriali codificati dal nucleo in un unico test da un singolo campione di sangue. Questa valutazione parallela identifica contemporaneamente sia le varianti del mtDNA che quelle nucleari, eliminando i ritardi dei test sequenziali.
Le delezioni estese del mtDNA causano la sindrome di Kearns-Sayre e la CPEO — tali delezioni non vengono rilevate dai pannelli per le mutazioni puntiformi del mtDNA
Le singole delezioni su larga scala del mtDNA (tipicamente la «delezione comune» di 4.977 bp o altre delezioni specifiche comprese tra 1 e 10 kb) causano la sindrome di Kearns-Sayre, l’oftalmoplegia esterna cronica progressiva e la sindrome di Pearson. I pannelli standard per le mutazioni puntiformi del mtDNA (che analizzano specifiche posizioni nucleotidiche) non rilevano queste delezioni: per individuarle sono necessari il Southern blot, la PCR a lungo raggio o il sequenziamento dell’intero genoma mitocondriale. Il WGS analizza l’intero genoma mitocondriale, rilevando sia le varianti puntiformi sia i riarrangiamenti strutturali, incluse delezioni, duplicazioni e riarrangiamenti.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per le malattie mitocondriali e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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