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Rapporto sulle condizioni · Muscoloscheletrico

Sindrome di Marfan

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica la specifica variante di FBN1, consentendo protocolli di sorveglianza aortica e una gestione medica personalizzata in base al Suo profilo genetico.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un gruppo di disturbi ereditari del tessuto connettivo che assomigliano fenotipicamente alla sindrome di Marfan, manifestandosi con caratteristiche tipiche a carico del sistema scheletrico, cardiovascolare e oculare, ma causati da mutazioni genetiche distinte.

La sindrome di Marfan è un disturbo autosomico dominante del tessuto connettivo causato da mutazioni in FBN1, che codifica la fibrillina-1, un componente strutturale fondamentale dei microfibrilli extracellulari che mantengono l'integrità meccanica e regolano la segnalazione del TGF-β. Le varianti patogene di FBN1 alterano la formazione dei microfibrilli, con conseguenti anomalie scheletriche (statura elevata, aracnodattilia, deformità del torace a imbuto o a carena, scoliosi), complicanze oculari (ectopia del cristallino, miopia, distacco di retina) e le manifestazioni cardiovascolari potenzialmente letali che caratterizzano la storia naturale della sindrome.

La sindrome di Marfan colpisce circa 1 individuo su 5.000-10.000, senza alcuna predisposizione legata all'origine ancestrale. Sono state catalogate più di 3.800 varianti distinte di FBN1. Circa il 90-95% delle persone che soddisfano i criteri diagnostici di Ghent revisionati è portatore di una variante patogena di FBN1, mentre il 5-10% rimane geneticamente non risolto, probabilmente a causa di mutazioni regolatorie o varianti profonde introniche che gli approcci di sequenziamento standard non rilevano. Circa il 25% dei casi di Marfan deriva da mutazioni de novo. La correlazione genotipo-fenotipo è significativa: le varianti da aploinsufficienza (che producono fibrillina-1 ridotta ma funzionale) causano in genere una malattia aortica più lieve, mentre le varianti dominanti negative (che alterano la matrice dei microfibrilli) causano una progressione aortica più grave e a esordio precoce.

La dilatazione progressiva della radice aortica è la principale causa di morbilità e mortalità nella sindrome di Marfan. Prima dell'attuale gestione medica, la dissezione aortica improvvisa era la causa più frequente di morte tra la terza e la quarta decade di vita. Una variante patogena di FBN1 confermata richiede una sorveglianza cardiovascolare per tutta la vita mediante ecocardiografia, per monitorare il diametro della radice aortica; l'intervento chirurgico profilattico sulla radice aortica è indicato a 5,0 cm (o a 4,5 cm in presenza di una storia familiare di dissezione). Beta-bloccanti e ARB rallentano la dilatazione aortica riducendo la dP/dt e attenuando la segnalazione del TGF-β. La diagnosi genetica consente lo screening a cascata dei parenti di primo grado (circa il 50% è portatore della variante familiare), identificando i portatori presintomatici che traggono beneficio dalla sorveglianza prima che la malattia aortica progredisca fino a un rischio di dissezione.

Il tipo di variante di FBN1 predice il decorso clinico: le varianti da aploinsufficienza causano in genere una malattia più lieve, mentre le varianti dominanti negative determinano una dilatazione aortica aggressiva a esordio precoce che richiede una sorveglianza intensiva.

Le 6 patologie che analizziamo

Aracnodattilia contrattuale congenita

Autosomica dominante

L'aracnodattilia contrattuale congenita (CCA, sindrome di Beals) è una patologia del tessuto connettivo caratterizzata da contratture articolari multiple in flessione, aracnodattilia, grave cifoscoliosi, anomalie dei padiglioni auricolari e ipoplasia muscolare.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

arachnodactyly, contractural Beals type; distal arthrogryposis type 9; Beals syndrome; Beals-Hecht syndrome; CCA; CCA syndrome; contractures, multiple with arachnodactyly; DA9; Ear anomalies-contractures-dysplasia of bone with kyphoscoliosis

MONDO:0007363OMIM 121050Orphanet 115MedGen 67391

Sindrome di Loeys-Dietz

Autosomica dominante

La sindrome di Loeys-Dietz è un raro disturbo genetico del tessuto connettivo caratterizzato da un ampio spettro di manifestazioni craniofacciali, vascolari e scheletriche, con cinque sottotipi genetici descritti che formano un continuum clinico.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

aortic aneurysm syndrome due to TGF-beta receptors anomalies; aortic aneurysm syndrome, Loeys-Dietz type

Include 6 sottotipi correlati ↓
  • aneurysm-osteoarthritis syndrome
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
  • Loeys-Dietz syndrome 4
  • Loeys-Dietz syndrome 6
  • Rienhoff syndrome
MONDO:0018954Orphanet 60030MedGen 395827

Sindrome di Shprintzen-Goldberg

Autosomica dominante

La sindrome di Shprintzen-Goldberg (SGS) è una malattia genetica molto rara caratterizzata da craniosinostosi, anomalie craniofacciali e scheletriche, habitus marfanoide, anomalie cardiache, alterazioni neurologiche e disabilità intellettiva.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Marfanoid craniosynostosis syndrome; Marfanoid disorder with craniosynostosis type 1; SGS; Shprintzen Goldberg Syndrome; Shprintzen-Goldberg craniosynostosis syndrome; Shprintzen-Goldberg marfanoid syndrome

MONDO:0008426OMIM 182212Orphanet 2462MedGen 231160

Sindrome di Marfan

Autosomica dominante

Una patologia del tessuto connettivo. Il tessuto connettivo conferisce resistenza ed elasticità alle strutture di tutto il corpo, come ossa, legamenti, muscoli, pareti dei vasi sanguigni e valvole cardiache. La sindrome di Marfan interessa la maggior parte degli organi e dei tessuti, in particolare lo scheletro, i polmoni, gli occhi, il cuore e il grande vaso sanguigno che distribuisce il sangue dal cuore al resto del corpo (l'aorta). È causata da mutazioni nel gene FBN1, che fornisce le istruzioni per produrre una proteina chiamata fibrillina-1. La sindrome di Marfan si trasmette con modalità autosomica dominante. Almeno il 25% dei casi è dovuto a una nuova mutazione (de novo). Il trattamento si basa sui segni e sui sintomi specifici di ciascuna persona.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Marfan syndrome type 1; Marfan's syndrome; MFS; MFS1

Include 1 sottotipo correlato ↓
  • neonatal Marfan syndrome
MONDO:0007947OMIM 154700Orphanet 284963Orphanet 558MedGen 44287

Sindrome di Meester-Loeys

Recessiva legata all'X

Aneurisma e dissezione aortica correlati a BGN, con manifestazioni articolari e scheletriche, prevalentemente nei maschi.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

MRLS; X-linked severe syndromic TAAD; X-linked severe syndromic thoracic aortic aneurysm and dissection

MONDO:0010515OMIM 300989Orphanet 622925MedGen 934778

Sindrome marfanoide-progeroide-lipodistrofica

Autosomica dominante

Specifiche varianti di FBN1 che causano una corporatura alta e snella con quasi totale assenza di tessuto adiposo e un aspetto invecchiato.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Marfan lipodystrophy syndrome; MFLS

MONDO:0014831OMIM 616914Orphanet 300382MedGen 934763

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli standard di FBN1 non rilevano il 5-10% delle varianti patogene. Sfuggono alla rilevazione perché si nascondono in regioni regolatorie o in sequenze profonde introniche.

La variante di FBN1 responsabile del Suo rischio aortico potrebbe non essere rilevata

Sebbene FBN1 sia l'unico gene associato alla sindrome di Marfan, i pannelli mirati variano per completezza. Il sequenziamento standard focalizzato sull'esoma copre la maggior parte della sequenza codificante, ma spesso non rileva varianti nelle regioni regolatorie, modifiche profonde introniche e riarrangiamenti complessi. Circa il 5-10% degli individui clinicamente affetti che soddisfano i criteri di Ghent revisionati risulta negativo al test molecolare, non perché la variante non sia presente, ma perché i pannelli standard non sono progettati per individuarla. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una copertura completa di FBN1, comprese le regioni introniche e regolatorie, catturando l'intero spettro delle varianti patogene.

Conoscere la Sua variante di FBN1 guida la strategia di sorveglianza per tutta la vita

Una variante patogena di FBN1 confermata non si limita a confermare la diagnosi: predice il decorso della Sua malattia aortica. Le varianti da aploinsufficienza mostrano in genere una progressione aortica più lenta e un rischio di dissezione inferiore; le varianti dominanti negative mostrano una dilatazione aggressiva a esordio precoce. Questa correlazione genotipo-fenotipo orienta l'intensità della sorveglianza, il dosaggio dei beta-bloccanti e il momento dell'intervento chirurgico profilattico. Circa il 50% dei parenti di primo grado della Sua famiglia è portatore della variante. Lo screening genetico a cascata identifica i parenti presintomatici, che possono iniziare la sorveglianza prima che compaiano complicanze aortiche.

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