Predisposizione all'ipertermia maligna — un tratto genetico asintomatico che risulta del tutto innocuo fino a quando una singola esposizione all'anestetico sbagliato non scatena una crisi ipermetabolica potenzialmente letale in sala operatoria.
I geni RYR1 e CACNA1S figurano nell’elenco dei risultati secondari obbligatori dell’ACMG SF v3.2. Il sequenziamento dell’intero genoma consente di identificare la predisposizione all’ipertermia maligna, prevenendo così una crisi anestesiologica prima ancora dell’inizio dell’intervento chirurgico.
Predisposizione all'ipertermia maligna
La suscettibilità all'ipertermia maligna (MHS) è una malattia farmacogenomica in cui varianti patogene nei geni RYR1 (recettore della rianodina 1) o CACNA1S (subunità alfa-1 del canale del calcio voltaggio-dipendente di tipo L) causano un’anomalia nella regolazione del calcio nel reticolo sarcoplasmatico del muscolo scheletrico. La MHS è clinicamente asintomatica in condizioni normali, ma diventa potenzialmente letale quando gli individui suscettibili sono esposti ad agenti scatenanti — anestetici per inalazione volatili (alotano, isoflurano, sevoflurano, desflurano) o succinilcolina (un agente bloccante neuromuscolare depolarizzante). L'incidenza della crisi di MH è stimata tra 1 su 10.000 e 1 su 50.000 esposizioni all'anestesia; la suscettibilità (MHS) è più comune, stimata tra 1 su 2.000 e 1 su 3.000.
Durante una crisi di ipertermia maligna, il rilascio incontrollato di calcio dai muscoli scheletrici provoca uno stato ipermetabolico caratterizzato da un rapido aumento della temperatura (>40 °C), grave acidosi metabolica, ipercapnia, rigidità muscolare, rabdomiolisi e instabilità cardiovascolare. Senza un trattamento immediato con dantrolene sodico (l'antidoto specifico per l'MH), la mortalità supera il 70%; con la somministrazione tempestiva di dantrolene e cure di supporto, la mortalità è scesa a circa l'1-2%. Nonostante questo miglioramento, l'MH rimane una delle principali cause di morte anestesiologica prevenibile: negli Stati Uniti si verificano circa 150 decessi all'anno tra pazienti a rischio non identificati.
Le varianti patogene del gene RYR1 rappresentano circa il 70-80% delle famiglie a rischio di MH; le varianti del gene CACNA1S rappresentano circa l’1%. Una quota significativa delle famiglie clinicamente a rischio di MH (confermato dal test di contrattura caffeina-alotano) non presenta alcuna variante patogena identificabile, poiché sono state descritte centinaia di varianti del gene RYR1 e molte di esse non hanno ancora raggiunto prove sufficienti per la classificazione patogena dell’ACMG. Sia RYR1 che CACNA1S sono inclusi nell'elenco dei risultati secondari dell'ACMG SF v3.2: le varianti di questi geni scoperte in modo fortuito durante il sequenziamento del genoma devono essere segnalate, riflettendo la natura salvavita dell'identificazione preoperatoria. La predisposizione all'MH è anche associata a determinate miopatie (sindrome di King-Denborough, malattia del nucleo centrale) causate da varianti del gene RYR1.
La malattia da core centrale e la malattia da mini-core multipli — causate dalle stesse varianti del gene RYR1 — sono associate a una predisposizione alla MH. I pazienti affetti da queste miopatie devono essere considerati a rischio di MH indipendentemente dai risultati dei test genetici.
Il gene RYR1 è un gene di grandi dimensioni composto da 106 esoni, con centinaia di varianti, molte delle quali non sono state validate tramite test di contrattura. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva tutte le varianti dei geni RYR1 e CACNA1S e, in base alle linee guida ACMG SF v3.2, tali risultati vengono riportati nell'analisi genomica.
L'individuazione di una variante genetica associata alla suscettibilità alla MH prima del primo intervento chirurgico permette di evitare una crisi che non presenta segni premonitori prima dell'anestesia
Gli individui sensibili all'ipertermia maligna appaiono e si sentono del tutto normali. Non presentano sintomi, non hanno anamnesi clinica né risultati di laboratorio anomali fino al momento in cui ricevono un agente anestetico scatenante. La prima manifestazione clinica dell'MH è spesso la crisi stessa — in sala operatoria o in sala risveglio, dopo l'induzione anestetica. Una volta iniziata la crisi, la diagnosi deve essere formulata clinicamente e il dantrolene somministrato entro pochi minuti per evitare il decesso. L'identificazione preventiva della predisposizione — attraverso il sequenziamento dell'intero genoma di RYR1 e CACNA1S — consente all'anestesista di utilizzare protocolli anestetici privi di fattori scatenanti prima che si verifichi qualsiasi esposizione, prevenendo completamente la crisi.
Il gene RYR1, con i suoi 106 esoni, richiede un’analisi genetica completa: i pannelli limitati rilevano solo le varianti più comuni
Il gene RYR1 è uno dei più grandi del genoma umano, con 106 esoni codificanti, e sono state descritte oltre 400 varianti del gene RYR1 associate all’MH. I pannelli mirati per l’MH analizzano in genere il sottoinsieme di varianti che sono state validate tramite correlazione con il test di contrattura da caffeina-alotano — circa 48-50 varianti con prove solide. Le restanti centinaia di varianti del gene RYR1 si trovano in una zona grigia dal punto di vista della classificazione. Il sequenziamento dell'intero genoma sequenzia tutti i 106 esoni RYR1 e il gene CACNA1S completo, fornendo la massima sensibilità su tutto lo spettro delle varianti. Quando viene identificata una variante patogena nota, il risultato consente direttamente la pianificazione dell'anestesia precauzionale MRC.
Il tuo DNA completo (non solo una parte)
I test genetici tradizionali analizzano insiemi limitati di geni, tralasciando gran parte del genoma. Noi sequenziamo il tuo genoma completo: ogni gene e ogni regione tra i geni.
Analisi approfondite e rapporti specialistici
Facile da leggere e con risposte su cui tu e il tuo medico potete basare le vostre decisioni. Non si tratta di un fascicolo da interpretare: oltre 200 referti clinici, organizzati per categoria.
Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno
Il tuo DNA non cambia, ma la scienza del genoma sta facendo passi da gigante. Ogni mese vengono scoperte nuove associazioni tra varianti e malattie. Noi verifichiamo questi risultati e aggiorniamo automaticamente i tuoi referti. Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno che passa.
I risultati che i medici ottengono nei casi più difficili.
Quarant'anni di incertezza. Un unico test.
Un paziente aveva trascorso decenni nel sistema sanitario britannico senza una diagnosi. I dati di Dante, accettati dai team clinici del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) presso il Queen Elizabeth University Hospital di Glasgow, hanno permesso di identificare la sindrome di Noonan e una variante del gene RUNX1 associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Dopo 40 anni, hanno finalmente ottenuto una risposta.
Una lettura completa offre un quadro completo.
Un paziente si è rivolto a Dante per indagare su un caso di paralisi periodica. L'analisi del genoma completo ha permesso di individuare una patologia cardiaca ereditaria concomitante — la sindrome di Brugada — che il medico curante ha confermato con un ECG. Il risultato ha inoltre chiarito la storia cardiaca irrisolta di un membro della famiglia. Un solo esame. Tutte le risposte in un unico risultato.
Sequenziamento effettuato nel 2019. I dati sono stati analizzati nel 2021.
Jennifer ha fatto sequenziare il proprio genoma con Dante due anni prima della diagnosi di cancro al seno. All’inizio della terapia, i dati farmacogenomici di Dante hanno indicato che la chemioterapia prescritta le avrebbe causato gravi effetti collaterali. Il suo medico ha scelto un’alternativa e lei ha iniziato un trattamento efficace fin dal primo giorno.
Ogni domanda di natura genetica merita una risposta esauriente.
Che tu stia cercando risposte oggi o voglia tutelare la tua salute per il futuro, l'analisi completa del tuo genoma è l'unico punto di partenza.
È una cosa di famiglia. Ora puoi scoprire se è scritto nei tuoi geni.
Il tuo genoma contiene varianti ereditarie associate a patologie quali malattie cardiache, tumori e disturbi neurologici. Le analizziamo tutte, con l'approfondimento clinico necessario per dare un senso ai risultati.
Scopri di più →Quando gli esami di laboratorio tradizionali dicono che stai bene. E tu sai che non è così.
I test diagnostici standard verificano una serie prestabilita di risultati. Noi sequenziamo il tuo DNA completo — comprese le parti che nessun test è stato progettato per analizzare. Se la risposta si trova nel tuo genoma, ti aiuteremo a trovarla.
Scopri di più →La tua diagnosi potrebbe essere corretta. Il tuo piano terapeutico potrebbe essere incompleto.
I tuoi geni determinano quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare — e quali no. Forniamo al tuo medico gli strumenti e le informazioni necessarie per definire il tuo piano terapeutico.
Scopri di più →È meglio saperlo prima che la situazione ti costringa a farti questa domanda.
Alcuni non aspettano una diagnosi o di conoscere la propria storia familiare per agire. Il sequenziamento dell'intero genoma offre subito un quadro genetico completo, così tu e il tuo medico potete prendere decisioni consapevoli prima che la situazione diventi urgente.
Scopri di più →Hai già fatto un test del DNA. Ecco cosa non è riuscito a dirti.
La maggior parte dei test del DNA destinati al grande pubblico analizza meno dello 0,1% del tuo genoma. Noi lo analizziamo tutto.
Scopri di più →Risultati di livello clinico. Scelti dai pazienti, apprezzati dai medici per i casi più complessi.
Il test Dante Genome ha aiutato gli specialisti di un ospedale di pronto soccorso nazionale del Regno Unito a diagnosticare la sindrome di Noonan e una rara variante genetica associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Questo risultato ha cambiato il percorso terapeutico del paziente.
Accreditato da e pubblicato su
Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la predisposizione all'ipertermia maligna e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
Possiamo fornire report personalizzati, sconti per gruppi e pacchetti su misura per i vostri soci. Contattateci tramite il modulo e vi risponderemo entro due giorni lavorativi.
- Rapporti genomici personalizzati per i tuoi iscritti
- Sconti per gruppi e pacchetti personalizzati
- Qualsiasi paese — compresi i gruppi virtuali
- Patologie rare e comuni trattate
Messaggio ricevuto.
Ti ricontatteremo entro 2 giorni lavorativi. Per contattarci direttamente: hello@dantelabs.com
Un test.
Una vita di risposte.
Un unico kit, consegnato direttamente a casa tua. Il sequenziamento completo del tuo genoma secondo gli standard clinici utilizzati per le decisioni diagnostiche. Oltre 200 referti pronti per i medici, disponibili nel tuo Genome Manager in 6–8 settimane — permanenti e aggiornati man mano che la scienza progredisce.
Spedizione entro 48 ore · Risultati in 6–8 settimane
