Sindrome di Lynch: un difetto genetico nel sistema di riparazione dei mismatch all’origine di tumori a insorgenza precoce del colon-retto, dell’endometrio e di altro tipo. L’identificazione della variante permette di definire gli intervalli di screening e le opzioni di prevenzione per l’intera famiglia.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica la variante specifica del gene responsabile della riparazione dei mismatch, offrendo a te e alla tua famiglia la certezza necessaria per intervenire su ciò che hai ereditato prima che il cancro si sviluppi.
Sindrome di Lynch
La sindrome di Lynch è causata da varianti ereditarie nei geni che codificano le proteine del sistema di riparazione dei mismatch del DNA (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Queste proteine correggono gli errori nella replicazione del DNA; quando non funzionano correttamente, le mutazioni si accumulano senza controllo, accelerando la formazione di tumori. Il risultato è una sindrome caratterizzata da un rischio di cancro del colon-retto nel corso della vita compreso tra il 40 e l'80%, con il cancro dell'endometrio nelle donne che rappresenta la seconda manifestazione più comune.
Circa 1 persona su 279 è portatrice di una variante della sindrome di Lynch, il che la rende la sindrome ereditaria più comune associata al cancro del colon-retto. I due geni più comunemente coinvolti, MLH1 e MSH2, comportano i rischi di cancro più elevati e l’età di esordio più precoce. Le varianti dei geni MSH6 e PMS2 sono associate a un esordio più tardivo e a un rischio complessivo di cancro nel corso della vita più basso, ma richiedono comunque una sorveglianza rafforzata. La sindrome rappresenta inoltre il 2–5% di tutti i tumori del colon-retto nella popolazione.
L'identificazione del gene specifico coinvolto ha immediate implicazioni cliniche. Una variante del gene Lynch segue un modello di trasmissione autosomica dominante, il che significa che ogni figlio di un portatore ha il 50% di probabilità di ereditarla. Lo screening colonscopico ogni 1–2 anni a partire dai 20–25 anni riduce la mortalità per cancro del colon-retto di circa il 65%. Le donne possono sottoporsi a una valutazione del rischio ginecologico e optare per un intervento chirurgico di riduzione del rischio. Per i tumori che si sviluppano con stato MSI-alto, l'immunoterapia (pembrolizumab) produce risposte significative. I risultati genetici di una persona aprono la strada ad azioni preventive per l'intera famiglia.
La sindrome di Lynch è geneticamente stratificabile: i portatori dei geni MLH1 e MSH2 presentano i rischi di cancro più elevati e un’età di esordio più precoce; i portatori del gene MSH6 presentano un esordio più tardivo e un rischio complessivo inferiore; i portatori del gene PMS2 presentano il fenotipo più lieve — questi profili di rischio specifici per ciascun gene determinano l’intensità della sorveglianza.
I test standard per la sindrome di Lynch si concentrano esclusivamente sui geni MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Fino al 20% delle famiglie affette dalla sindrome di Lynch presenta delezioni del gene EPCAM che il sequenziamento standard non rileva affatto.
Le varianti strutturali sfuggono al sequenziamento standard
La sindrome di Lynch può essere causata da ampie delezioni nel gene EPCAM (situato a monte del gene MSH2) che inibiscono l'espressione di MSH2 attraverso la metilazione del promotore. Questi riarrangiamenti non sono rilevabili dai pannelli di sequenziamento a lettura breve: richiedono infatti un'analisi specializzata delle delezioni che la maggior parte dei test standard non effettua. Il sequenziamento dell'intero genoma legge la sequenza completa del DNA con una profondità sufficiente a identificare le varianti strutturali, cogliendo così il quadro completo delle varianti nelle famiglie affette dalla sindrome di Lynch.
Un risultato che cambia la prevenzione del cancro per tutta la tua famiglia
Le varianti della sindrome di Lynch seguono modelli di trasmissione ereditaria prevedibili, consentendo di effettuare test a cascata nelle famiglie a rischio. Quando viene identificata una variante patogena dei geni MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2, è possibile proporre test genetici mirati ai parenti di primo grado, trasformando la diagnosi di una persona in opportunità preventive concrete per fratelli, genitori e figli. I parenti identificati tramite i test a cascata possono iniziare un programma di sorveglianza all’età di 20-25 anni, prevenendo potenzialmente l’insorgenza dei tumori prima che si sviluppino.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la sindrome di Lynch e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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