Intolleranza al lattosio — una caratteristica presente nel 65% della popolazione mondiale che, nella sua forma più comune, rappresenta un adattamento genetico, mentre nella sua rara forma congenita (CLD) costituisce un'emergenza neonatale che richiede un immediato cambio di latte artificiale.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di distinguere la non persistenza genetica della lattasi (condizione comune e benigna) dal deficit congenito di lattasi (condizione rara e emergenza neonatale) e dal deficit di saccarasi-isomaltasi, fornendo quella precisione clinica che la sola manifestazione dei sintomi non è in grado di garantire.
Intolleranza al lattosio — Di origine genetica
L'intolleranza al lattosio nella sua forma più comune — il deficit primario di lattasi ad esordio nell'età adulta — è causata dal calo, durante lo sviluppo, dell'espressione della lattasi-florizina idrolasi (LPH) nel bordo a spazzola dell'intestino tenue, che si verifica nella maggior parte dei mammiferi dopo lo svezzamento. Nella maggior parte degli esseri umani, l'espressione del gene LCT diminuisce dopo la prima infanzia — uno stato denominato non-persistenza della lattasi (LNP). L'adattamento ancestrale minoritario, la persistenza della lattasi (LP), si è evoluto in modo indipendente più volte in popolazioni con una storia di allevamento di bovini da latte: i nord europei (frequenza dell'allele LP ~90%), alcuni gruppi di pastori dell'Africa orientale (~50-80%) e alcune popolazioni del Medio Oriente e dell'Asia meridionale. La base genetica della LP coinvolge varianti regolatorie a singolo nucleotide a monte del gene LCT nell'introne MCM6, di cui c.-13910C>T (rs4988235) è la principale variante LP europea.
La non persistenza primaria della lattasi colpisce circa il 65% della popolazione adulta mondiale e provoca sintomi di malassorbimento del lattosio — gonfiore, crampi addominali, flatulenza e diarrea — dopo l’assunzione di lattosio che supera una soglia variabile. Questa condizione non è una malattia, bensì la norma ancestrale dei mammiferi, e la sua gravità e la soglia sintomatica variano notevolmente. È clinicamente importante distinguere la LNP primaria dalla condizione rara ma clinicamente distinta di deficit congenito di lattasi (CLD), causata da varianti patogene nel gene strutturale LCT stesso: il CLD si manifesta nel periodo neonatale con diarrea acquosa profusa immediatamente dopo la prima poppata contenente lattosio, causando grave disidratazione. Il CLD è più comune in Finlandia (varianti LGLS) e richiede il passaggio immediato a un latte artificiale privo di lattosio.
Il deficit di saccarasi-isomaltasi — causato da varianti patogene nei geni MGAM (maltasi-glucoamilasi) o SI (saccarasi-isomaltasi) — produce sintomi indistinguibili dall’intolleranza al lattosio, ma richiede una restrizione alimentare del saccarosio anziché del lattosio ed è trattabile con la sacrosidasi (Sucraid). Anche il deficit di trealasi (varianti TREH) causa un'intolleranza ai carboidrati che superficialmente assomiglia all'intolleranza al lattosio. È importante distinguere queste condizioni, meccanicamente diverse, nei pazienti con sintomi di "intolleranza al lattosio" refrattaria che rimangono sintomatici nonostante l'esclusione dei latticini. Il sequenziamento dell'intero genoma valuta contemporaneamente LCT, MCM6, SI, MGAM e TREH.
Il deficit congenito di lattasi (CLD), causato da varianti del gene LCT, è una rara emergenza neonatale che si manifesta entro pochi giorni dalla prima poppata con diarrea acquosa abbondante, disidratazione e ritardo della crescita. Si distingue dalla comune non persistenza della lattasi negli adulti e richiede un intervento dietetico immediato.
I test del respiro consentono di diagnosticare l'intolleranza al lattosio. Tuttavia, non distinguono tra la LNP genetica comune e il deficit congenito di LCT o il deficit di saccarasi-isomaltasi, patologie che richiedono trattamenti alimentari diversi. È la genotipizzazione molecolare a consentire questa distinzione.
I pazienti che continuano a presentare sintomi dopo aver eliminato i latticini dalla dieta potrebbero soffrire di deficit di saccarasi-isomaltasi, e non di intolleranza al lattosio
Si stima che il deficit di saccarasi-isomaltasi (SI) colpisca lo 0,2% dei nord-europei e fino al 5% degli Inuit della Groenlandia, causando un’intolleranza ai disaccaridi con sintomi quasi identici a quelli dell’intolleranza al lattosio. I pazienti con deficit di SI che eliminano i latticini dalla dieta spesso continuano a presentare sintomi, poiché il vero fattore scatenante è il saccarosio presente nel pane, nella frutta e negli alimenti zuccherati. La carenza di SI è trattabile con l'integrazione dell'enzima sacrosidasi (Sucraid, approvato dalla FDA). Un'analisi genomica che valuti contemporaneamente LCT, MCM6, SI, MGAM e TREH può identificare la causa genetica specifica dell'intolleranza ai carboidrati, distinguendo condizioni con diverse esclusioni alimentari e diversi approcci terapeutici da quella che viene presentata come "intolleranza al lattosio refrattaria".
La variante regolatoria MCM6 determina la tolleranza al lattosio per tutta la vita: un tratto permanente che vale la pena conoscere con certezza
La variante MCM6 c.-13910C>T — il principale allele europeo responsabile della persistenza della lattasi — è un tratto mendeliano semplice. Gli individui omozigoti CC (non persistenti) presentano una bassa espressione della lattasi in età adulta e sono tipicamente intolleranti al lattosio da adulti. Gli individui omozigoti TT o eterozigoti CT (persistenti) mantengono l'espressione della lattasi. Conoscere con certezza questo genotipo — anziché dedurlo da un test del respiro all'idrogeno che può essere confuso da transito rapido, proliferazione batterica nell'intestino tenue e altre variabili — fornisce un risultato permanente e inequivocabile che determina l'approccio alimentare senza necessità di ripetere il test. Per gli individui di ascendenza non europea, vengono valutate anche ulteriori varianti regolatorie della LP (1390G, 14011G) rilevanti per le popolazioni dell'Africa orientale e del Medio Oriente tramite il sequenziamento dell'intero genoma.
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Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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