Malattia di Krabbe — una leucodistrofia mortale in cui un periodo di 30 giorni dopo la nascita, durante il quale è possibile intervenire, determina se il trapianto presintomatico di cellule staminali possa preservare la funzione neurologica o se tale opportunità vada definitivamente persa.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene GALC — compresa la delezione di 30 kb comune nelle popolazioni europee — consentendo lo screening dei portatori, la diagnosi prenatale e l'identificazione precoce fondamentale che rende possibile il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in fase presintomatica.
Malattia di Krabbe
La malattia di Krabbe (leucodistrofia a cellule globoidi) è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva causata da varianti patogene del gene GALC (galattosilceramidasi) situato sul cromosoma 14q31.3. Il deficit di GALC porta all'accumulo di psicosina (galattosil-sfingosina), che è direttamente tossica per gli oligodendrociti e le cellule di Schwann — le cellule produttrici di mielina del sistema nervoso centrale e periferico. La demielinizzazione progressiva produce il devastante fenotipo clinico. La malattia di Krabbe infantile colpisce circa 1 neonato su 100.000, con una prevalenza maggiore nelle popolazioni scandinave.
La malattia di Krabbe infantile si manifesta tra i 3 e i 6 mesi di età con irritabilità, spasticità progressiva, regressione dello sviluppo, atrofia ottica e neuropatia periferica. Se non trattata, ha un decorso rapido e invariabilmente fatale: la maggior parte dei bambini affetti muore prima dei 2 anni. Le forme a esordio tardivo (giovanile e adulta) si presentano con paraparesi spastica progressiva, neuropatia periferica e declino cognitivo e possono essere erroneamente diagnosticate come sclerosi multipla, paraplegia spastica ereditaria o altre condizioni demielinizzanti.
Il trapianto presintomatico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) — eseguito entro i primi 30 giorni di vita nei casi di malattia di Krabbe infantile — può modificare in modo sostanziale il decorso della malattia, preservando le funzioni cognitive e prolungando la vita da anni a decenni. Tuttavia, questa ristretta finestra terapeutica richiede che i neonati affetti vengano identificati prima della comparsa dei sintomi. Lo Stato di New York ha avviato lo screening neonatale universale per la malattia di Krabbe nel 2006 e da allora diversi altri Stati lo hanno adottato. Per le popolazioni prive di screening neonatale universale, lo screening dei portatori e la diagnosi prenatale tramite genotipizzazione molecolare del GALC rappresentano l'unica via per l'identificazione presintomatica.
La delezione di 30 kb nel gene GALC (c.1161+6532_polyA del) rappresenta circa il 40-50% degli alleli patogeni nelle popolazioni europee. I pannelli standard di sequenziamento degli esoni potrebbero non rilevare questa delezione di grandi dimensioni, mentre il sequenziamento dell'intero genoma la individua direttamente.
I test enzimatici rilevano una bassa attività della GALC, ma non sono in grado di distinguere le forme infantili da quelle a esordio tardivo. Il genotipo della GALC determina la gravità della malattia e l'idoneità al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), informazioni che l'attività enzimatica da sola non fornisce.
La delezione GALC di 30 kb non viene rilevata dai pannelli di sequenziamento degli esoni, mentre il sequenziamento dell'intero genoma la rileva direttamente
L'allele patogeno del gene GALC più comune nelle popolazioni europee è una delezione genomica di circa 30 kb (c.1161+6532_polyA del) che elimina gli esoni 11-17 e si estende nella regione flanqueante 3'. Questa grande variante strutturale non è rilevabile dai pannelli standard di sequenziamento degli esoni o dal sequenziamento Sanger dei singoli esoni: richiede un'analisi di delezione/duplicazione (MLPA) o il sequenziamento dell'intero genoma, che legge direttamente attraverso i punti di rottura della delezione. Un paziente portatore di una mutazione puntiforme del GALC e di una delezione di 30 kb risulterà eterozigote (portatore) se si esegue solo il sequenziamento degli esoni, ritardando potenzialmente la diagnosi di un neonato affetto durante la finestra terapeutica critica.
L'identificazione delle portatrici prima della gravidanza consente di pianificare il parto presso centri attrezzati per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) — il periodo di 30 giorni non è negoziabile
Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) presintomatico per la malattia di Krabbe infantile deve essere eseguito entro circa i primi 30 giorni di vita per ottenere risultati ottimali. Ciò significa che le gravidanze a rischio devono essere identificate in fase prenatale, che il parto deve avvenire presso o nelle vicinanze di un centro in grado di eseguire immediatamente gli accertamenti per l’HSCT e che la ricerca di un donatore deve iniziare prima della nascita. Nulla di tutto ciò è possibile se la prima indicazione della malattia di Krabbe è il risultato dello screening neonatale — che in molti stati richiede 5-7 giorni ed è seguito da test di conferma. Lo screening dei portatori tramite sequenziamento dell'intero genoma identifica le coppie a rischio prima del concepimento, fornendo l'intera durata della gravidanza per pianificare il parto e il trapianto.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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