Malattie infiammatorie intestinali — Il morbo di Crohn e la colite ulcerosa coinvolgono oltre 200 loci di suscettibilità genetica. Comprendere il proprio profilo di rischio genetico aiuta a orientare la scelta del trattamento e a prevedere il decorso della malattia.

Le malattie infiammatorie intestinali (IBD), tra cui il morbo di Crohn (CD) e la colite ulcerosa, sono caratterizzate da un'infiammazione intestinale cronica che provoca dolori addominali, diarrea, sangue nelle feci, perdita di peso e potenziali complicanze quali stenosi, fistole e cancro del colon-retto. La prevalenza della malattia di Crohn è di circa 1 su 1.000 nei paesi sviluppati, con un'incidenza maggiore nei pazienti più giovani (picco di insorgenza tra i 15 e i 35 anni). Il contributo genetico è sostanziale: l'ereditabilità è stimata al 50-80% e il settore ha identificato più di 200 loci GWAS associati alle IBD. Il primo gene di suscettibilità alla malattia di Crohn identificato è stato NOD2/CARD15 nel 2001, una scoperta fondamentale che ha aperto la strada alla comprensione della disfunzione immunitaria innata nella MC. NOD2 codifica un recettore intracellulare di riconoscimento dei pattern che rileva il muramil dipeptide (MDP) batterico, innescando la segnalazione NF-κB e la risposta infiammatoria. Tre varianti comuni di NOD2 (R702W, G908R, 1007fs) rappresentano circa il 15–20% del rischio attribuibile alla popolazione nei pazienti affetti da morbo di Crohn di origine europea.

Le varianti omozigoti o eterozigoti composte del gene NOD2 comportano un aumento del rischio di morbo di Crohn di circa 20-40 volte rispetto ai non portatori. Le varianti con perdita di funzione del gene NOD2 compromettono il rilevamento delle MDP e riducono le risposte infiammatorie ai batteri, aumentando paradossalmente il rischio di malattia a causa dell’incapacità di contenere adeguatamente i batteri e dell’espansione disbiotica della flora patogena. Questo meccanismo controintuitivo — perché una risposta immunitaria ridotta dovrebbe causare infiammazione? — è ora compreso nel contesto della disbiosi e della disfunzione della barriera. IL23R codifica il recettore dell'interleuchina-23, coinvolto nella differenziazione della linea Th17; la variante protettiva rs11209026 (R381Q) riduce effettivamente la polarizzazione Th17, suggerendo che l'iperattivazione dell'asse IL-23/Th17 guidi l'IBD. Questa scoperta ha portato direttamente allo sviluppo di terapie: gli inibitori della via dell'IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) sono ora approvati per la MC e la CU, producendo risposte cliniche significative in sottogruppi di pazienti.

La genotipizzazione del gene NOD2 fornisce indicazioni prognostiche sul decorso della malattia: i portatori omozigoti del gene NOD2 sviluppano tipicamente una malattia a esordio più precoce, un coinvolgimento colico più esteso e tassi più elevati di complicanze, tra cui stenosi e fistole. I portatori di varianti protettive del gene IL23R mostrano una migliore risposta agli inibitori dell’IL-23, suggerendo che in futuro la predizione farmacogenomica potrebbe guidare la scelta terapeutica. La comprensione genetica delle IBD ha guidato principalmente lo sviluppo di farmaci piuttosto che modificare la gestione dei singoli pazienti; la scoperta fondamentale che le varianti dell'IL23R erano protettive ha portato direttamente all'ustekinumab, al risankizumab e al guselkumab, terapie ora approvate che apportano benefici alla più ampia popolazione affetta da IBD. La comprensione delle basi genetiche delle IBD sta spostando la prospettiva clinica dal considerarle principalmente come un disturbo gastrointestinale al riconoscerne le profonde basi immunologiche.