Omocistinuria — in cui il genotipo del gene CBS determina se il paziente risponde alla terapia con vitamina B6 ottenendo risultati quasi normali, oppure se necessita di una dieta a basso contenuto di metionina e di un'integrazione di betaina per tutta la vita.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di identificare la variante specifica del gene CBS, distinguendo l'omocistinuria sensibile alla piridossina (vitamina B6) da quella non sensibile: si tratta della distinzione più importante dal punto di vista prognostico e terapeutico in questa patologia.
Omocistinuria
L'omocistinuria classica è una malattia autosomica recessiva del metabolismo della metionina causata da un deficit di cistationina β-sintasi (CBS, cromosoma 21q22.3). La CBS catalizza la condensazione dell'omocisteina con la serina per formare la cistationina — il primo passo della via della transsolfurazione. La carenza di CBS provoca l'accumulo di omocisteina e metionina nel sangue e nei tessuti. L'omocistinuria colpisce circa 1 neonato su 200.000-300.000 in tutto il mondo, con una prevalenza più elevata in Irlanda (~1 su 65.000) e in Qatar (~1 su 1.800). La piridossina (vitamina B6) è un cofattore della CBS e circa il 50% dei pazienti presenta forme sensibili alla B6 che mantengono un'attività parziale della CBS.
L'omocistinuria non trattata determina una sindrome clinica ben definita: l'ectopia lentis (dislocazione del cristallino — tipicamente verso il basso, a differenza della sindrome di Marfan, in cui il cristallino si disloca verso l'alto), caratteristiche scheletriche marfanoidi (statura alta, arti lunghi, deformità del torace, scoliosi), tromboembolia (la principale causa di mortalità — l'omocisteina elevata favorisce il danno endoteliale e l'attivazione della coagulazione) e disabilità intellettiva (variabile, che va da un'intelligenza normale a una grave compromissione). Il rischio tromboembolico è permanente: ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda causano una significativa morbilità e mortalità, in particolare durante interventi chirurgici, gravidanza o immobilizzazione.
Il trattamento dipende fondamentalmente dalla risposta alla vitamina B6. I pazienti che rispondono alla vitamina B6 (circa il 50%) vengono trattati con piridossina ad alto dosaggio (100-500 mg/giorno), che potenzia l’attività residua dell’enzima CBS e normalizza o quasi normalizza i livelli plasmatici di omocisteina; questi pazienti presentano esiti nettamente migliori, tra cui il mantenimento delle capacità intellettive, un rischio tromboembolico ridotto e, spesso, l’assenza della necessità di una dieta a basso contenuto di metionina. I pazienti non sensibili alla vitamina B6 necessitano di una dieta a basso contenuto di metionina per tutta la vita, di integrazione con betaina (che fornisce una via alternativa per la rimetilazione dell'omocisteina), di folati e di vitamina B12. La distinzione tra forme sensibili e non sensibili è la decisione clinica fondamentale e viene determinata dallo specifico genotipo della CBS.
Nella omocistinuria, lo spostamento del cristallino è tipicamente verso il basso (infero-nasale), mentre nella sindrome di Marfan è verso l'alto (supero-temporale). In tutti i pazienti con spostamento del cristallino è necessario misurare i livelli plasmatici di omocisteina: questo singolo esame di laboratorio permette di distinguere le due condizioni.
La risposta alla vitamina B6 determina l'intero approccio terapeutico e la prognosi a lungo termine. Il genotipo CBS permette di prevedere la risposta con elevata precisione, consentendo un'ottimizzazione immediata del trattamento anziché mesi di tentativi empirici.
Le varianti del gene CBS sensibili alla vitamina B6 sono indicative di esiti quasi normali, mentre quelle non sensibili indicano la necessità di seguire una dieta restrittiva per tutta la vita
Le varianti CBS p.Ile278Thr e p.Ala114Val sono associate all’omocistinuria sensibile alla vitamina B6 e conservano un’attività enzimatica residua significativa. I pazienti omozigoti o eterozigoti composti per queste varianti raggiungono tipicamente la normalizzazione biochimica con la sola terapia a base di piridossina, con eccellenti esiti a lungo termine dal punto di vista intellettivo e vascolare. Al contrario, la variante p.Gly307Ser (la variante più comune in Irlanda e in Europa) non risponde alla vitamina B6 e richiede una dieta a basso contenuto di metionina e betaina per tutta la vita. La genotipizzazione molecolare consente una stratificazione immediata del trattamento, evitando la prova empirica con la vitamina B6 della durata di 6-8 settimane che ritarda la gestione definitiva.
Il rischio chirurgico e anestesiologico è notevolmente aumentato nei casi di omocistinuria non diagnosticata: la diagnosi molecolare previene le complicanze perioperatorie
Livelli elevati di omocisteina aumentano drasticamente il rischio tromboembolico perioperatorio. I pazienti affetti da omocistinuria non diagnosticata sottoposti a intervento chirurgico — in particolare a procedure ortopediche che comportano l’immobilizzazione — sono esposti a un rischio estremamente elevato di ictus intraoperatorio o postoperatorio, embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Diversi casi clinici documentano decessi perioperatori in pazienti con omocistinuria non diagnosticata in precedenza. La diagnosi molecolare consente di attuare un'adeguata terapia preoperatoria per abbassare i livelli di omocisteina, una terapia anticoagulante perioperatoria e di evitare l'anestesia con protossido di azoto (che inibisce la metionina sintasi e peggiora drasticamente i livelli di omocisteina).
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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