Amiloidosi ereditaria da transtiretina — una variante del gene TTR che causa neuropatia e cardiomiopatia progressive. L'identificazione genetica consente l'accesso a terapie mirate in grado di rallentare o arrestare la progressione della malattia.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di identificare le varianti del gene TTR, permettendo così di avviare tempestivamente una terapia modificante il decorso della malattia nel momento in cui è più importante.
Amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTR)
L'amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTR) è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni del gene TTR, che codifica la transtiretina, una proteina di trasporto plasmatica sintetizzata principalmente nel fegato e nella retina. Le varianti missenso patogene del gene TTR causano un ripiegamento anomalo e la destabilizzazione della proteina; le molecole di transtiretina mutante si ripiegano in modo anomalo più facilmente e innescano la formazione di fibrille amiloidi. Il progressivo deposito di amiloide nei nervi periferici causa una polineuropatia sensomotoria progressiva; il deposito di amiloide nel miocardio causa una cardiomiopatia restrittiva. Se non trattata, l'ATTR è fatale entro 7-12 anni dall'insorgenza dei sintomi. Sono state identificate oltre 130 varianti patogene del gene TTR, con forti correlazioni genotipo-fenotipo: Val30Met causa prevalentemente una malattia neuropatica; Val122Ile causa prevalentemente una malattia cardiomiopatica.
La prevalenza dell'ATTR è stimata complessivamente a 1 su 100.000, ma la variante Val122Ile da sola è presente nel 3–4% degli afroamericani — circa 1,5 milioni di portatori negli Stati Uniti. Questa variante è la variante patogena del TTR più comune negli Stati Uniti ed è associata a una malattia prevalentemente cardiomiopatica, che colpisce il 10–15% dei pazienti afroamericani con insufficienza cardiaca di età superiore ai 60 anni. Val30Met è la variante amiloidogenica più comune a livello mondiale e presenta popolazioni fondatrici in Portogallo, Svezia e Giappone con malattia prevalentemente neuropatica. La variante genetica determina il fenotipo predominante: le forme neuropatiche (come Val30Met) causano principalmente sintomi a carico dei nervi periferici; le forme cardiache (come Val122Ile) causano principalmente infiltrazione miocardica e insufficienza cardiaca.
Una diagnosi confermata di variante patogena della TTR rappresenta una svolta. Attualmente esistono tre terapie modificanti il decorso della malattia approvate dalla FDA: il tafamidis (Vyndaqel), uno stabilizzatore cinetico che impedisce il ripiegamento anomalo della transtiretina; patisiran (Onpattro) e vutrisiran (Alnylam/Vyr), terapie basate sull'interferenza dell'RNA che riducono la produzione epatica di transtiretina; e inotersen (Tegsedi), un oligonucleotide antisenso che riduce anch'esso la transtiretina. Queste terapie arrestano la progressione della malattia e possono indurne la regressione se iniziate precocemente. La scelta della terapia specifica per il fenotipo è importante: il tafamidis sembra essere più efficace per la malattia neuropatica. Anche il genotipo influisce sulla prognosi: la neuropatia Val30Met progredisce in genere più lentamente rispetto ad altre varianti. Lo screening a cascata familiare è fondamentale; i portatori presintomatici possono iniziare la terapia profilattica prima della comparsa dei sintomi.
Le varianti del gene TTR determinano il fenotipo clinico: la variante Val30Met causa prevalentemente neuropatia periferica, mentre la variante Val122Ile causa prevalentemente cardiomiopatia, con importanti implicazioni per la sorveglianza e la strategia terapeutica.
L'ATTR non è solitamente inclusa nei pannelli genetici generici. Esistono oltre 130 varianti del gene TTR e la correlazione genotipo-fenotipo è fondamentale per la gestione della malattia.
L'ATTR richiede uno screening mirato del TTR che la maggior parte dei pannelli non include
L'amiloidosi ereditaria da transtiretina viene raramente individuata dai pannelli genetici generici, poiché i test mirati per il gene TTR non sono di routine. L'ATTR viene sempre più spesso integrata negli esami diagnostici per le patologie cardiache e le neuropatie nei centri specializzati, ma molti pazienti ricevono inizialmente una diagnosi errata di altre patologie cardiache o neurologiche. Il fenotipo clinico non corrisponde perfettamente a genotipi specifici, complicandone l'interpretazione. Sono state identificate oltre 130 varianti patogene della TTR; i test genetici sono essenziali per la previsione del fenotipo e la prognosi. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una copertura completa della TTR e consente la valutazione simultanea di altri geni dell'amiloidosi.
Il genotipo predice il fenotipo e consente una terapia mirata in grado di modificare il decorso della malattia
Una diagnosi confermata di variante patogena del gene TTR cambia la vita. Tre terapie modificanti il decorso della malattia approvate dalla FDA arrestano la progressione della malattia o inducono una regressione se avviate precocemente. Stanno emergendo terapie specifiche per il fenotipo: il tafamidis sembra essere il più efficace per la forma neuropatica; le terapie basate sull’interferenza dell’RNA riducono in modo generalizzato la produzione di transtiretina. È fondamentale iniziare il trattamento precocemente, prima che si verifichino danni irreversibili ai nervi periferici o infiltrazioni miocardiche. Il genotipo fornisce informazioni sulla prognosi: la neuropatia Val30Met progredisce tipicamente più lentamente rispetto ad altre varianti. Lo screening a cascata familiare identifica i portatori presintomatici che possono iniziare la terapia profilattica prima della comparsa dei sintomi.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per l'amiloidosi ereditaria da transtiretina (ATTR) e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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