Distrofia retinica ereditaria — Oltre 280 geni causano la cecità ereditaria, e la prima terapia genica approvata dalla FDA (Luxturna) ripristina la vista nei pazienti con conferma della mutazione del gene RPE65. La diagnosi molecolare determina quale delle terapie geniche, il cui numero è in costante aumento, possa essere indicata.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare contemporaneamente tutti gli oltre 280 geni associati alle distrofie retiniche — comprese le varianti introniche profonde, i riarrangiamenti strutturali e la regione RPGR ORF15 legata al cromosoma X — fornendo la diagnosi molecolare necessaria per stabilire l'idoneità alla terapia genica.
Distrofia retinica ereditaria
Le distrofie retiniche ereditarie (IRD) costituiscono un gruppo geneticamente eterogeneo di patologie che causano una degenerazione progressiva dei fotorecettori e la perdita della vista, colpendo complessivamente circa 1 persona su 2.000-3.000 in tutto il mondo — per un totale di circa 2 milioni di individui affetti a livello globale. Sono stati identificati oltre 280 geni come cause delle IRD, tra cui la retinite pigmentosa (RP, la forma più comune), l'amaurosi congenita di Leber (LCA), la malattia di Stargardt, la distrofia dei coni e dei bastoncelli, la coroideremia, l'acromatopsia e altre. I modelli di trasmissione ereditaria includono autosomico dominante, autosomico recessivo, legato al cromosoma X, mitocondriale e digenico.
Il quadro clinico varia a seconda del sottotipo, ma comporta tipicamente una perdita progressiva della visione periferica (mediata dai bastoncelli, con cecità notturna seguita da visione a tunnel nella RP), della visione centrale (mediata dai coni, nella malattia di Stargardt e nelle distrofie dei coni) o di entrambe. Molte IRD iniziano nell'infanzia o nella prima età adulta e progrediscono fino alla cecità legale entro la mezza età. Il gene specifico e la variante determinano la velocità di progressione, il modello di perdita del campo visivo e, sempre più spesso, l'idoneità a terapie specifiche per il gene e a studi clinici.
Il voretigene neparvovec (Luxturna), una terapia genica basata su AAV che veicola la proteina RPE65 funzionale, è stata approvata dalla FDA nel 2017 per la distrofia retinica biallelica con mutazione confermata del gene RPE65: si tratta della prima terapia genica approvata dalla FDA per una malattia ereditaria. Luxturna ripristina la visione di orientamento nei pazienti con un numero sufficiente di cellule retiniche vitali. Dal 2017, la pipeline di terapie geniche per le IRD si è ampliata notevolmente: sono in corso studi clinici per RPGR (RP legata al cromosoma X), CNGA3/CNGB3 (acromatopsia), RS1 (retinoschisi legata al cromosoma X), CHM (coroideremia), MERTK, RLBP1 e altri. La diagnosi molecolare che identifica il gene causale specifico è il prerequisito essenziale per l'idoneità alla terapia genica: senza di essa, i pazienti non possono accedere a questi trattamenti salvavisione.
Il gene RPGR ORF15 — la causa più comune della retinite pigmentosa legata al cromosoma X — contiene una regione altamente ripetitiva e ricca di purine che il sequenziamento standard a letture corte spesso non riesce a mappare correttamente. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS), abbinato a strumenti bioinformatici adeguati, consente di risolvere questo locus tecnicamente complesso.
L'IRD è causata da oltre 280 geni. I test basati su pannelli ne coprono 50-100. Le varianti introniche profonde e i riarrangiamenti strutturali — non rilevabili dai pannelli — rappresentano il 10-15% dei casi di IRD precedentemente irrisolti. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) consente di valutare il panorama genetico completo.
Per poter beneficiare della terapia genica è necessaria una diagnosi molecolare confermata — e la finestra terapeutica si chiude man mano che i fotorecettori muoiono
Tutte le terapie geniche per le IRD richiedono una diagnosi molecolare confermata del gene causale specifico. Luxturna richiede la presenza di varianti bialleliche del gene RPE65. Gli studi clinici sulla terapia genica con RPGR richiedono la presenza di varianti patogene confermate del gene RPGR. Oltre ai criteri di idoneità, la maggior parte delle terapie geniche richiede una quantità sufficiente di cellule retiniche vitali: una volta completata la degenerazione dei fotorecettori, la terapia genica non è in grado di ripristinare la vista. Ogni anno di ritardo nella diagnosi molecolare è un anno di continua perdita dei fotorecettori che restringe la finestra terapeutica della terapia genica. Il WGS eseguito nelle prime fasi del decorso della malattia massimizza il tempo a disposizione per l'intervento di terapia genica.
Il 10-15% dei casi di IRD non risolti mediante test su panel viene risolto grazie al sequenziamento dell'intero genoma (WGS), attraverso varianti introniche profonde e riarrangiamenti strutturali
I pannelli genetici standard per le IRD analizzano 50-100 geni noti, ma valutano solo gli esoni codificanti e i siti di splicing adiacenti. Vengono così tralasciate le varianti introniche profonde che generano esoni criptici (documentate nei geni ABCA4, CEP290, USH2A e altri), i grandi riarrangiamenti strutturali (inversioni, delezioni complesse) e le varianti nei geni IRD di recente identificazione. Numerosi studi dimostrano che il WGS risolve il 10-15% dei casi di IRD rimasti irrisolti dopo il test del pannello, identificando la diagnosi molecolare che apre la strada a studi clinici specifici per gene e terapie emergenti.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la distrofia retinica ereditaria e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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