Cancro alla prostata ereditario — quando si verificano casi di cancro alla prostata a grappolo all’interno di una famiglia, specifiche varianti genetiche, tra cui BRCA2, HOXB13 e ATM, determinano il rischio e guidano le decisioni relative allo screening precoce.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica varianti genetiche del cancro alla prostata nei geni BRCA2, HOXB13 e ATM, consentendo uno screening precoce in grado di individuare il tumore in stadi più precoci e più facilmente curabili.
Cancro alla prostata ereditario
Il cancro alla prostata ereditario comprende diverse vie genetiche di predisposizione. I portatori del gene BRCA2 presentano un rischio di cancro alla prostata da 3 a 8 volte superiore, con una malattia significativamente più aggressiva. La variante G84E del gene HOXB13 ha una penetranza molto maggiore, conferendo un rischio fino a 20 volte superiore di cancro alla prostata ereditario, in particolare tra gli uomini di origine europea. Le varianti patogene dell'ATM aumentano il rischio di circa 2-3 volte, con ulteriori implicazioni sul rischio di cancro al pancreas. Tutti e tre i geni intervengono nella risposta al danno al DNA: BRCA2 e ATM mediano la segnalazione della riparazione del DNA; HOXB13 è un fattore di trascrizione essenziale per lo sviluppo della prostata — ciascuno rappresenta un percorso biologico distinto verso la suscettibilità al cancro.
Il cancro alla prostata ereditario rappresenta il 5–15% dei casi complessivi di cancro alla prostata, con stime di ereditabilità significativamente più elevate rispetto alla maggior parte dei tumori comuni. I portatori della mutazione HOXB13 G84E rappresentano lo 0,6–6,25% dei casi di cancro alla prostata ereditario nelle popolazioni europee. Le varianti del gene BRCA2 si riscontrano nell'1,2-5,3% delle famiglie con carcinoma prostatico ereditario, quelle del gene ATM nell'1,6-2,7% e quelle del gene CHEK2 nell'1,8-2,8%. I portatori tendono a sviluppare il carcinoma prostatico in età più giovane (età mediana 55-60 anni contro i 65-70 anni della malattia non ereditaria) con punteggi di Gleason più aggressivi e potenziale metastatico. Circa il 50% degli uomini con una storia familiare di cancro alla prostata è portatore di una variante patogena in uno di questi geni.
L'identificazione della causa genetica specifica ha profonde implicazioni cliniche. La presenza del gene BRCA2 rende gli uomini idonei allo screening del PSA a partire dai 40 anni e, in caso di insorgenza del cancro, alla terapia con inibitori PARP (olaparib) — una terapia mirata al genotipo che produce risposte durature negli uomini con carcinoma prostatico resistente alla castrazione associato al gene BRCA2. La presenza del gene HOXB13 consente uno screening precoce e una sorveglianza familiare intensificata. Tutte queste scoperte si ripercuotono sui parenti: i fratelli possono iniziare lo screening precoce per prevenire o individuare il cancro in una fase più precoce; le sorelle potrebbero essere portatrici della stessa variante e presentare un rischio di cancro al seno o alle ovaie (in particolare BRCA2).
I tre principali geni responsabili del cancro alla prostata ereditario agiscono attraverso meccanismi biologici distinti — BRCA2 e ATM nella segnalazione della riparazione del DNA, HOXB13 nello sviluppo della prostata — e ciascuno di essi determina un diverso grado di aggressività del tumore e intervalli di screening diversi.
Il cancro alla prostata è stato storicamente poco studiato dal punto di vista genetico. I test che si limitano al gene BRCA2 non rilevano i geni HOXB13 e ATM, che insieme sono responsabili di una percentuale significativa di casi ereditari.
I test standard per la prostata spesso non individuano i geni responsabili
I test per il cancro alla prostata ereditario sono notevolmente in ritardo rispetto a quelli per il cancro al seno e al colon-retto. Molti pannelli per il cancro ereditario disponibili in commercio sono stati progettati per il cancro al seno e alle ovaie e non includono il gene HOXB13. I test su singolo gene BRCA2 non tengono conto del contributo dei geni ATM e CHEK2. Nelle famiglie con tumori alla prostata ereditari, HOXB13 rappresenta lo 0,6-6,25% dei casi, BRCA2 l'1,2-5,3%, ATM l'1,6-2,7% e CHEK2 l'1,8-2,8%. Nessun approccio a gene singolo o con pannelli limitati riesce a cogliere il quadro genetico completo. Il sequenziamento dell'intero genoma legge contemporaneamente tutti i geni di predisposizione al tumore alla prostata.
Una scoperta genetica apre la strada alla terapia mirata e alla prevenzione familiare
I portatori del gene BRCA2 affetti da carcinoma prostatico metastatico sono idonei alla terapia con inibitori PARP (olaparib), uno dei pochi trattamenti personalizzati in base al genotipo disponibili in oncologia prostatica. La presenza della mutazione HOXB13 G84E consente di avviare uno screening precoce e intensivo del PSA a partire dai 40 anni negli uomini a rischio. La presenza di mutazioni del gene ATM orienta la sorveglianza del cancro al pancreas nei portatori di sesso maschile con storia familiare. Tutte queste mutazioni danno il via a una serie di test a cascata: i fratelli possono iniziare lo screening precoce del PSA prima che il cancro si sviluppi; le sorelle potrebbero essere portatrici della stessa variante e quindi idonee alla sorveglianza per il cancro al seno o alle ovaie.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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