Pancreatite ereditaria — pancreatite acuta ricorrente che insorge durante l'infanzia e comporta un rischio del 40% di sviluppare un tumore al pancreas nel corso della vita; in questo caso, la diagnosi molecolare consente l'inserimento in programmi di sorveglianza in grado di individuare il tumore in una fase curabile.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare contemporaneamente i geni PRSS1, SPINK1, CTRC e CFTR — il pannello molecolare completo per la pancreatite ereditaria — rendendo possibile una sorveglianza del cancro al pancreas basata sulla stratificazione del rischio e una consulenza genetica informata.
Pancreatite ereditaria
La pancreatite ereditaria (HP) è una malattia autosomica dominante causata principalmente da varianti con guadagno di funzione nel gene PRSS1 (tripsinogeno cationico, cromosoma 7q34). Le varianti del gene PRSS1 impediscono l'autoinattivazione della tripsina, portando all'attivazione prematura del tripsinogeno intrapancreatico e all'autodigestione pancreatica ricorrente. Le varianti patogene più comuni sono p.Arg122His (R122H) e p.Asn29Ile (N29I). Altri geni contribuiscono alla suscettibilità alla pancreatite: SPINK1 (inibitore della serina proteasi di tipo Kazal 1, un inibitore della tripsina), CTRC (chimotripsina C, coinvolta nella degradazione della tripsina) e CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica — le varianti eterozigoti del CFTR aumentano il rischio di pancreatite cronica).
La pancreatite cronica (HP) si manifesta tipicamente con un primo episodio di pancreatite acuta durante l'infanzia (età media 10 anni). Gli episodi ricorrenti di pancreatite acuta evolvono in pancreatite cronica con insufficienza esocrina (malassorbimento dei grassi, steatorrea, carenze nutrizionali) e insufficienza endocrina (diabete pancreatogenico). La preoccupazione clinica principale è il rischio di adenocarcinoma pancreatico drasticamente elevato nel corso della vita — circa il 40% entro i 70 anni, che rappresenta un rischio 50-80 volte maggiore rispetto alla popolazione generale. Si tratta del più alto rischio familiare conosciuto per il cancro al pancreas.
Il consorzio CAPS (International Cancer of the Pancreas Screening) e le linee guida NCCN raccomandano una sorveglianza annuale del cancro al pancreas — mediante ecografia endoscopica (EUS) e/o colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP) — a partire dai 40 anni (o 20 anni dopo la comparsa dei sintomi, a seconda di quale delle due date sia precedente) per i pazienti con pancreatite ereditaria confermata. Grazie a questi programmi di sorveglianza sono stati individuati diversi tumori al pancreas in fase iniziale, con un beneficio in termini di sopravvivenza che non sarebbe stato possibile senza lo screening. Per partecipare ai programmi di sorveglianza ufficiali è necessaria la conferma molecolare della diagnosi di HP.
I portatori eterozigoti del gene CFTR (che non sono affetti da fibrosi cistica) presentano un rischio di pancreatite cronica circa 2-4 volte superiore, specialmente se sono portatori di una seconda variante di suscettibilità nei geni SPINK1 o CTRC.
La pancreatite ricorrente in un giovane ha molteplici cause genetiche. È necessario valutare i geni PRSS1, SPINK1, CTRC e CFTR — insieme alle interazioni gene-gene — per determinare il profilo genetico completo del rischio di pancreatite.
Un rischio di cancro al pancreas pari al 40% nel corso della vita è un dato su cui intervenire: i programmi di sorveglianza consentono di individuare il tumore in stadi curabili
L'adenocarcinoma pancreatico è il tumore maligno più letale: la sopravvivenza a 5 anni è pari a circa il 12% per tutti gli stadi e a circa il 44% per la malattia localizzata. Nella pancreatite ereditaria, il rischio cumulativo del 40% giustifica una sorveglianza annuale mediante EUS/MRCP a partire dai 40 anni (consenso CAPS). Grazie a programmi di screening specifici per l'HP sono stati individuati numerosi tumori pancreatici in fase iniziale, consentendo la resezione chirurgica a scopo curativo. Senza una diagnosi molecolare dell'HP, i pazienti potrebbero non essere indirizzati a questi programmi di sorveglianza, ricevendo invece un monitoraggio standard che non include l'imaging pancreatico.
Le interazioni gen-gene determinano se un portatore del gene SPINK1 sviluppi una pancreatite: è necessario valutare più geni contemporaneamente
Le varianti del gene SPINK1 (in particolare p.Asn34Ser, con una frequenza di portatori pari a circa l'1-3% nelle popolazioni europee) non sono completamente penetranti: la maggior parte dei portatori non sviluppa mai la pancreatite. Tuttavia, le varianti del gene SPINK1 aumentano drasticamente il rischio di pancreatite in combinazione con varianti eterozigoti del gene CFTR, varianti del gene CTRC o fattori ambientali (consumo di alcol, fumo). Questa interazione gene-gene implica che la valutazione isolata di un singolo gene della pancreatite fornisce informazioni incomplete sul rischio. Il sequenziamento dell’intero genoma valuta contemporaneamente PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR e ulteriori loci di suscettibilità, cogliendo l’intera architettura del rischio genetico.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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