Intolleranza ereditaria al fruttosio — in cui un semplice cambiamento nella dieta (rigorosa esclusione del fruttosio) previene completamente l'insufficienza epatica, i danni renali e gli episodi ipoglicemici che si verificano ad ogni esposizione al fruttosio, al saccarosio o al sorbitolo.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene ALDOB — comprese le tre mutazioni più diffuse in Europa, che rappresentano l'85% degli alleli — fornendo una diagnosi molecolare che sostituisce il pericoloso test di tolleranza al fruttosio per via endovenosa.
Intolleranza ereditaria al fruttosio
L'intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) è una malattia autosomica recessiva causata da varianti patogene nel gene ALDOB (aldolasi B, cromosoma 9q31.1). L'aldolasi B è l'isoforma epatica, renale e intestinale dell'aldolasi che scinde il fruttosio-1-fosfato durante il metabolismo del fruttosio. La carenza di ALDOB provoca l'accumulo di fruttosio-1-fosfato dopo l'ingestione di fruttosio, saccarosio o sorbitolo, intrappolando il fosfato intracellulare, inibendo la gluconeogenesi e causando ipoglicemia acuta, nausea, vomito e danno epatico e renale progressivo. La frequenza dei portatori è di circa 1 su 55-80 nelle popolazioni europee, con una prevalenza clinica di circa 1 su 20.000-30.000.
L'HFI si manifesta tipicamente durante lo svezzamento, quando nella dieta del neonato vengono introdotti frutta, succhi e alimenti contenenti saccarosio. I sintomi acuti comprendono nausea, vomito, dolori addominali e ipoglicemia dopo pasti contenenti fruttosio. L'esposizione cronica al fruttosio provoca epatomegalia, ittero, coagulopatia, disfunzione tubulare renale e ritardo della crescita. Molti pazienti affetti da HFI sviluppano una naturale avversione per i cibi dolci e la frutta: questo comportamento di autoprotezione può portare a un ritardo nella diagnosi, poiché il paziente evita il fattore scatenante senza comprenderne il motivo. Gli adulti con HFI non diagnosticata riferiscono spesso di una "intolleranza alla frutta" che dura da tutta la vita e vengono erroneamente diagnosticati con allergie alimentari, sindrome dell'intestino irritabile (IBS) o disturbi gastrointestinali funzionali.
Il trattamento consiste in una rigorosa dieta priva di fruttosio, saccarosio e sorbitolo, che, se seguita con costanza, previene completamente tutti i sintomi e i danni tissutali. È necessario individuare ed eliminare le fonti nascoste di fruttosio (farmaci, soluzioni endovenose contenenti sorbitolo, latte artificiale, alimenti trasformati). Il test diagnostico tradizionale — il test di tolleranza al fruttosio per via endovenosa — comporta il rischio di ipoglicemia grave e di danni epatici ed è stato in gran parte sostituito dalla genotipizzazione molecolare dell’ALDOB. Tre varianti comuni dell'ALDOB (p.Ala149Pro, p.Ala174Asp, p.Asn334Lys) rappresentano circa l'85% degli alleli HFI nelle popolazioni europee.
Le soluzioni endovenose e i farmaci contenenti fruttosio, saccarosio o sorbitolo possono causare ipoglicemia potenzialmente letale nei pazienti affetti da HFI. Dopo la diagnosi, è fondamentale indossare un dispositivo di identificazione medica di emergenza ed effettuare una revisione completa della terapia farmacologica.
Il tradizionale test di tolleranza al fruttosio è pericoloso. La genotipizzazione molecolare dell'ALDOB lo ha sostituito come standard diagnostico: è sicura, definitiva e consente al contempo di determinare lo stato di portatore nei membri della famiglia.
La diagnosi molecolare sostituisce il pericoloso test di provocazione endovenosa con fruttosio: la genotipizzazione dell'ALDOB è più sicura e più definitiva
Il test di tolleranza al fruttosio per via endovenosa richiedeva la somministrazione della sostanza che causa tossicità nei pazienti affetti da HFI, provocando ipoglicemia, nausea e danno epatico prevedibili, con rari casi segnalati di complicanze gravi. La genotipizzazione molecolare dell'ALDOB fornisce una diagnosi definitiva da un campione di sangue senza alcuna esposizione al fruttosio. Le tre varianti comuni dell'ALDOB in Europa (p.Ala149Pro, p.Ala174Asp, p.Asn334Lys) rappresentano circa l'85% degli alleli della malattia e vengono identificate tramite il sequenziamento dell'intero genoma insieme al restante 15% di varianti rare dell'ALDOB che i pannelli specifici per popolazione potrebbero non rilevare.
Molti adulti affetti da HFI non vengono diagnosticati: vengono etichettati come "allergici al cibo" o affetti da sindrome dell'intestino irritabile perché evitano spontaneamente i cibi dolci
I pazienti affetti da HFI sviluppano spesso, nella prima infanzia, una naturale avversione per i cibi dolci, la frutta e i succhi. Una volta raggiunta l'età adulta, hanno inconsciamente eliminato la maggior parte del fruttosio dalla loro dieta e presentano solo sintomi gastrointestinali intermittenti dovuti a un'esposizione nascosta al fruttosio. A questi pazienti vengono spesso diagnosticate allergie alimentari, dispepsia funzionale o sindrome dell'intestino irritabile. La diagnosi molecolare tramite il sequenziamento dell'intero genoma — che valuta l'ALDOB insieme a migliaia di altri geni — può identificare incidentalmente l'HFI in pazienti che non sono mai stati sottoposti a test specifici, spiegando finalmente il loro modello alimentare di una vita.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
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