Distonia ereditaria — dalla DYT1-TOR1A (in cui la stimolazione cerebrale profonda cambia radicalmente il decorso della malattia) alla distonia dopa-responsiva (in cui una singola compressa di levodopa può consentire a un bambino costretto su una sedia a rotelle di camminare con l'aiuto di un deambulatore), la diagnosi molecolare apre la strada al trattamento corretto.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare tutti i geni responsabili della distonia ereditaria — TOR1A, GCH1, TH, SGCE, THAP1, KMT2B e altri — distinguendo la distonia dopa-responsiva, che può essere trattata, dalle altre forme che richiedono approcci terapeutici diversi.
Distonia ereditaria
Le distonie ereditarie costituiscono un gruppo geneticamente eterogeneo di disturbi del movimento caratterizzati da contrazioni muscolari involontarie, continue o intermittenti, che causano posture e movimenti anomali. Sono state identificate oltre 30 forme genetiche (da DYT1 a DYT28+). Le due più importanti dal punto di vista clinico sono la DYT1 (delezione GAG del gene TOR1A, la distonia primaria più comune negli ebrei ashkenaziti con una frequenza di portatori di circa 1:3.000) e la distonia dopa-responsiva (DRD, causata più comunemente da varianti del gene GCH1 — DYT5a, o varianti del gene TH — DYT5b).
La distonia dopa-responsiva (DRD) è una delle patologie neurologiche che rispondono in modo più spettacolare al trattamento. Le varianti del gene GCH1 (ereditarietà autosomica dominante con penetranza ridotta, in particolare nei maschi) compromettono la sintesi della tetraidrobiopterina, riducendo la produzione di dopamina nei gangli della base. I bambini presentano una distonia progressiva degli arti inferiori, tipicamente con fluttuazioni diurne (peggioramento serale e miglioramento dopo il sonno) — un indizio clinico che spesso sfugge. La DRD risponde in modo completo e duraturo alla levodopa a basso dosaggio — spesso 50-100 mg al giorno — con un miglioramento significativo nel giro di pochi giorni. Molti pazienti affetti da DRD vengono erroneamente diagnosticati come affetti da paralisi cerebrale per anni, rimanendo costretti su una sedia a rotelle mentre il trattamento efficace costa pochi centesimi al giorno.
La distonia DYT1 (delezione GAG del gene TOR1A) colpisce circa 1 ebreo ashkenazita su 9.000-16.000 e si manifesta tipicamente durante l'infanzia con distonia degli arti che può generalizzarsi. A differenza della DRD, la DYT1 non risponde bene alla levodopa. La stimolazione cerebrale profonda (DBS) del globo pallido interno è altamente efficace per la DYT1, producendo una riduzione sostenuta del 50-90% della gravità della distonia. I risultati della DBS nella DYT1 sono tra i migliori di qualsiasi sottotipo di distonia e la DBS precoce (prima che si sviluppino contratture scheletriche fisse) produce risultati superiori. La conferma molecolare della DYT1 identifica i pazienti con la migliore prognosi per la DBS.
La DRD/GCH1 potrebbe essere la diagnosi mancata più facilmente trattabile in neurologia pediatrica. A qualsiasi bambino affetto da distonia — specialmente se presenta fluttuazioni diurne o difficoltà progressive nella deambulazione — dovrebbe essere somministrata una terapia di prova a base di levodopa. Molte diagnosi di «paralisi cerebrale» nascondono in realtà varianti del gene GCH1.
Il gene responsabile della distonia determina se siano indicati la levodopa, la stimolazione cerebrale profonda o altre terapie. Una DRD erroneamente diagnosticata come paralisi cerebrale comporta anni di disabilità inutile: un solo test genetico cambia tutto.
I pazienti affetti da distonia dopa-sensibile, erroneamente diagnosticati come affetti da paralisi cerebrale, trascorrono anni su una sedia a rotelle, mentre il trattamento costa pochi centesimi al giorno
Numerose serie di casi pubblicate riportano casi di pazienti affetti da DRD che sono stati erroneamente diagnosticati come affetti da paralisi cerebrale per un periodo compreso tra i 10 e i 30 anni. L’indizio diagnostico — la fluttuazione diurna (peggioramento nel pomeriggio/sera, miglioramento dopo il sonno) — spesso non viene rilevato nell’anamnesi clinica. In ogni bambino con distonia inspiegabile si dovrebbe tentare una terapia di prova con levodopa, ma spesso ciò non avviene perché il medico è convinto della diagnosi di paralisi cerebrale. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) identifica in modo definitivo le varianti dei geni GCH1 e TH, dando il via alla terapia di prova con levodopa che trasforma la vita del paziente da una condizione di dipendenza dalla sedia a rotelle a una di mobilità autonoma.
I risultati della stimolazione cerebrale profonda (DBS) sono migliori nel caso del DYT1: la conferma molecolare del gene TOR1A consente di identificare i pazienti con la maggiore probabilità di successo della DBS
La risposta alla stimolazione cerebrale profonda varia notevolmente a seconda dell’eziologia della distonia. I pazienti affetti da DYT1 (TOR1A) ottengono una riduzione del 50-90% dei punteggi di gravità della distonia — uno dei migliori esiti della DBS nei disturbi del movimento. Le distonie secondarie e complesse raggiungono in genere solo un miglioramento del 20-30%. La conferma molecolare del TOR1A identifica i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio dalla DBS, supportando la decisione chirurgica e definendo aspettative appropriate. Inoltre, una DBS precoce, prima che si sviluppino deformità scheletriche fisse, produce risultati superiori: un altro argomento a favore della diagnosi molecolare precoce.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
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