Carcinoma gastrico diffuso ereditario — La perdita di funzione del gene CDH1 comporta un rischio di sviluppare un carcinoma gastrico nel corso della vita fino al 70%; in questo tipo di tumore, la neoplasia si sviluppa al di sotto della mucosa gastrica e non è visibile all'endoscopia fino a quando non diventa chirurgicamente inoperabile.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di identificare tutte le varianti del gene CDH1 — comprese le delezioni estese e le mutazioni a mosaico — per formulare la diagnosi che porta alla raccomandazione di una gastrectomia totale profilattica prima che un tumore non visibile all'endoscopia progredisca.
Carcinoma gastrico diffuso ereditario
Il carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC) è una sindrome di predisposizione al cancro autosomica dominante causata da varianti patogene del gene CDH1 (E-caderina) sul cromosoma 16q22.1. Il gene CDH1 codifica una proteina di adesione cellula-cellula fondamentale per l’integrità epiteliale; la sua perdita di funzione porta al modello di crescita infiltrante e scarsamente coesivo caratteristico del carcinoma gastrico diffuso (carcinoma a cellule ad anello con sigillo). L'HDGC è stato definito per la prima volta nel 1998 in una grande famiglia Maori della Nuova Zelanda e rimane una delle sindromi tumorali ereditarie più letali: il rischio di cancro gastrico nel corso della vita nei portatori di varianti patogene del gene CDH1 è stimato al 40-70% negli uomini e al 45-70% nelle donne. L'età mediana di insorgenza nei casi familiari è di 38 anni, ma sono stati documentati casi in pazienti di età compresa tra i 20 e i 30 anni.
La sfida clinica rappresentata dall’HDGC consiste nel fatto che il carcinoma gastrico diffuso cresce sotto forma di singole cellule ad anello con sigillo che si infiltrano nella sottomucosa — un modello di crescita che non forma una massa visibile e non può essere rilevato in modo affidabile mediante endoscopia standard. La sorveglianza endoscopica, anche con protocolli di biopsia sistematica, non individua la maggior parte delle lesioni precoci dell’HDGC. Ogni gastrectomia totale eseguita a titolo profilattico nei portatori della variante patogena del gene CDH1 rivela focolai occulti di cellule ad anello con sigillo all'esame istologico — il che significa che anche gli stomaci dall'aspetto "normale" ospitano un cancro microscopico praticamente in tutti i portatori. Questo singolo fatto biologico è alla base della raccomandazione di una gastrectomia totale profilattica per i portatori del gene CDH1 di età compresa tra i 18 e i 40 anni, piuttosto che della sorveglianza.
Anche le donne portatrici del gene CDH1 presentano un rischio notevolmente elevato di carcinoma mammario lobulare, stimato tra il 42% e il 56% nel corso della vita. Il carcinoma mammario lobulare, come il carcinoma gastrico diffuso, cresce con un andamento infiltrante a fila singola che la mammografia standard potrebbe non rilevare, rendendo la risonanza magnetica al seno una componente essenziale della sorveglianza. Il gene CDH1 è incluso nell'elenco dei risultati secondari dell'ACMG SF v3.2, a testimonianza del consenso sul fatto che identificare i portatori del gene CDH1 prima che si sviluppi il cancro sia clinicamente utile e possa salvare la vita. Circa il 40% delle famiglie che soddisfano i criteri clinici dell'HDGC sono CDH1-negative; alcune di queste famiglie presentano varianti nel gene CTNNA1 (alfa-E-catenina) o in altri geni, ed è indicato un approccio genomico completo.
I pannelli standard per il cancro ereditario non rilevano le delezioni estese del gene CDH1 e le varianti mosaiche. In una sindrome in cui la chirurgia profilattica dipende dalla conferma molecolare, un risultato genetico incompleto ha conseguenze dirette sul piano chirurgico.
Le delezioni estese del gene CDH1 rappresentano il 10-15% dei tumori dell'esofago di origine esofagea e non vengono individuate dai pannelli di sequenziamento degli esoni
Circa il 10-15% delle varianti patogene del gene CDH1 nelle famiglie affette da HDGC consiste in ampie delezioni genomiche che interessano uno o più esoni. I pannelli di sequenziamento degli esoni che non includono l’analisi delle delezioni/duplicazioni tramite MLPA o l’identificazione delle variazioni del numero di copie non rileveranno queste varianti. Inoltre, il mosaicismo somatico — in cui la variante CDH1 è presente solo in una frazione delle cellule del paziente — è stato documentato in alcune famiglie e potrebbe non essere rilevato con le profondità di sequenziamento standard. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il rilevamento simultaneo delle mutazioni puntiformi e l'analisi delle varianti del numero di copie nell'intero gene CDH1, risolvendo sia le varianti intrageniche comuni che i riarrangiamenti strutturali in un unico test.
La gastrectomia profilattica richiede una conferma molecolare: un risultato negativo del pannello non equivale a un vero negativo
La gastrectomia totale è un intervento chirurgico di grande entità con importanti ripercussioni a lungo termine sulla qualità della vita. È raccomandata nei portatori del gene CDH1 poiché il carcinoma gastrico diffuso in fase iniziale non è visibile all’endoscopia e la sorveglianza non è riuscita a prevenire i decessi nelle famiglie in cui è nota la presenza di portatori. Questa raccomandazione è appropriata solo quando è stata accertata la conferma molecolare di una variante patogena del gene CDH1. Un pannello incompleto che non ha valutato le grandi delezioni o non ha eseguito un'analisi completa del gene CDH1 fornisce una falsa rassicurazione a una famiglia in cui la variante patogena potrebbe ancora esistere, ma semplicemente non era rilevabile con test limitati. Il sequenziamento dell'intero genoma elimina questa ambiguità.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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