L'amiloidosi cardiaca da TTR: una causa curabile di insufficienza cardiaca che passa inosservata, in cui il tafamidis riduce la mortalità del 30%, ma richiede un test di genotipizzazione del TTR che la maggior parte dei cardiologi non ha ancora prescritto.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene TTR — comprese Val122Ile (presente nel 3-4% degli afroamericani) e Val30Met (la variante ereditaria più comune dell'ATTR) — fornendo la diagnosi molecolare che consente l'accesso alla terapia con tafamidis.
Amiloidosi ereditaria — ATTR: tipo selvatico e variante
La cardiomiopatia amiloidica da transtiretina (ATTR-CM) è causata dal ripiegamento anomalo e dalla deposizione della proteina transtiretina (TTR) sotto forma di fibrille amiloidi nel miocardio, con conseguente cardiomiopatia restrittiva associata a insufficienza cardiaca. Esistono due forme: l'ATTR ereditaria (hATTR, causata da >130 varianti patogene note della TTR) e l'ATTR wild-type (wtATTR, precedentemente denominata "amiloidosi cardiaca senile", causata dal ripiegamento anomalo della proteina TTR normale correlato all'età). La prevalenza combinata è notevolmente più alta di quanto precedentemente riconosciuto: gli studi suggeriscono che l’ATTR-CM sia presente nel 6-13% dei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) e nel 5-16% dei pazienti sottoposti a sostituzione transcatetere della valvola aortica.
La variante TTR Val122Ile (p.Val142Ile secondo la nomenclatura attuale) è presente in circa il 3-4% degli afroamericani ed è tra le varianti patogene più comuni di qualsiasi gene in qualsiasi popolazione. La variante Val122Ile causa l’amiloidosi cardiaca a esordio tardivo, che si manifesta tipicamente dopo i 60 anni con insufficienza cardiaca progressiva, anomalie della conduzione e sindrome del tunnel carpale. Nei pazienti afroamericani viene spesso erroneamente diagnosticata come cardiopatia ipertensiva o HFpEF idiopatica. La variante Val30Met (p.Val50Met) è la variante ATTR ereditaria più comune a livello globale, prevalente in Portogallo, Svezia e Giappone, e causa sia polineuropatia che cardiomiopatia.
Il tafamidis (Vyndamax/Vyndaqel), uno stabilizzatore della TTR che impedisce la dissociazione dei tetrameri e la formazione di fibrille amiloidi, è stato approvato dalla FDA nel 2019 per la cardiomiopatia da ATTR. Lo studio ATTR-ACT ha dimostrato che il tafamidis ha ridotto la mortalità per tutte le cause del 30% e i ricoveri per cause cardiovascolari del 32% rispetto al placebo: uno dei maggiori benefici in termini di mortalità mai osservati in una terapia per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, il tafamidis richiede una diagnosi confermata di ATTR-CM e la genotipizzazione molecolare della TTR è essenziale per distinguere l'ATTR ereditaria da quella wild-type (entrambe sono trattate con tafamidis, ma l'ATTR ereditaria ha implicazioni per lo screening familiare). Le terapie di silenziamento genico (patisiran, inotersen, vutrisiran) sono approvate per la polineuropatia hATTR.
Il 3-4% degli afroamericani è portatore della variante TTR Val122Ile, che rappresenta una delle varianti patogene più comuni in qualsiasi popolazione. L'insorgenza tardiva di insufficienza cardiaca negli afroamericani dovrebbe indurre a eseguire la genotipizzazione del TTR.
L'ATTR-CM è curabile con il tafamidis (riduzione della mortalità del 30%), ma nella maggior parte dei pazienti affetti non viene diagnosticata. L'aggiunta della genotipizzazione del TTR alla valutazione dell'insufficienza cardiaca consente di identificare un sottogruppo di pazienti curabili che attualmente muoiono per insufficienza cardiaca "idiopatica".
Riduzione della mortalità del 30% con il tafamidis — ma solo i pazienti con diagnosi confermata di ATTR-CM ne beneficiano
Lo studio ATTR-ACT ha dimostrato che il tafamidis determina una riduzione del 30% della mortalità per tutte le cause nella cardiomiopatia da ATTR — uno dei maggiori benefici in termini di mortalità tra i farmaci per l’insufficienza cardiaca. Tuttavia, studi autoptici suggeriscono che l’ATTR-CM sia presente nel 20-25% dei pazienti anziani affetti da insufficienza cardiaca a cui non è mai stata diagnosticata durante la vita. Il divario tra malattia trattabile e trattamento effettivo è enorme. La genotipizzazione del TTR identifica la componente ereditaria, mentre la scintigrafia nucleare (scansione con 99mTc-PYP/DPD) diagnostica l'ATTR-CM in modo non invasivo senza biopsia. Il WGS identifica le varianti del TTR nell'ambito di una valutazione genomica completa, segnalando il rischio di ATTR-CM prima che si sviluppi l'insufficienza cardiaca clinica.
L'ATTR ereditaria richiede uno screening a cascata dei familiari: tutti i parenti di primo grado dovrebbero essere sottoposti a genotipizzazione e monitoraggio
Quando viene identificata una variante patogena del gene TTR, tutti i parenti di primo grado hanno il 50% di probabilità di essere portatori della stessa variante. I portatori presintomatici traggono beneficio da una sorveglianza cardiaca regolare (ecocardiografia, biomarcatori cardiaci, scintigrafia nucleare) per individuare depositi di amiloide subclinici prima che si sviluppi l'insufficienza cardiaca, consentendo l'inizio precoce della terapia con tafamidis quando il trattamento è più efficace. Senza una diagnosi molecolare del TTR, al probando viene diagnosticata l'«amiloidosi cardiaca», ma i membri della famiglia non vengono sottoposti a screening, perdendo così l'opportunità di un intervento presintomatico.
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