Sindrome di Gilbert: una variante epatica comune e innocua che assume rilevanza clinica quando si inizia la chemioterapia o la terapia antiretrovirale.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti del gene UGT1A1 che determinano la sicurezza con cui il tuo organismo metabolizza i farmaci chemioterapici, gli antiretrovirali e altri medicinali fondamentali.
Sindrome di Gilbert
Gilbert syndrome is a benign, unconjugated hyperbilirubinemia affecting approximately 2-20% of the general population depending on ethnicity. It is caused by reduced activity of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), the enzyme responsible for conjugating bilirubin to facilitate excretion. The predominant genetic cause is the UGT1A1*28 polymorphism, consisting of seven TA repeats in the TATA box of the UGT1A1 promoter (instead of the typical six), which reduces enzyme expression to approximately 30% of normal. Clinically, Gilbert syndrome itself is benign — patients develop mild jaundice (typically <6 mg/dL bilirubin), which may transiently worsen with fasting, illness, or stress but poses no health risk.
L'importanza fondamentale della genotipizzazione del polimorfismo Gilbert emerge nei contesti farmacogenomici. Gli omozigoti per l'allele UGT1A1*28 sono esposti a una grave tossicità dose-limitante con diversi agenti chemioterapici e farmaci antiretrovirali. La frequenza delle varianti varia notevolmente a seconda dell’ascendenza: circa il 26-31% dei caucasici è portatore di almeno un allele *28, mentre il 42-45% degli afroamericani e percentuali più elevate delle popolazioni asiatiche sono portatori di alleli *28. Esistono ulteriori varianti dell’UGT1A1 in popolazioni specifiche — UGT1A1*6 e *7 nelle popolazioni dell’Asia orientale; varianti UGT1A1*5 in alcune popolazioni — ciascuna con conseguenze sul metabolismo dei farmaci.
È fondamentale conoscere lo stato dell’UGT1A1 prima di prescrivere farmaci il cui metabolismo e la cui eliminazione dipendono da questo enzima. Per un paziente con stato di metabolizzatore lento omozigote per l’UGT1A1, è necessario pianificare in anticipo una riduzione della dose prima dell’inizio della terapia, anziché scoprirlo solo dopo la comparsa di una tossicità grave. La consulenza genetica dovrebbe garantire che ogni paziente con diagnosi di sindrome di Gilbert o identificato tramite screening dell'UGT1A1 abbia una documentazione nella propria cartella clinica e che il risultato venga comunicato ai medici oncologi, infettivologi e ad altri medici che prescrivono farmaci a substrato UGT1A1.
Le varianti del gene UGT1A1 variano a seconda dell'origine etnica: la variante *28 è più comune tra gli europei; le varianti *6 e *7 predominano nelle popolazioni dell'Asia orientale; varianti rare presenti in altri gruppi possono influire sulla funzione dell'enzima.
I pannelli standard di farmacogenomica analizzano solo *28. Non rilevano le varianti specifiche dell'ascendenza né altre mutazioni funzionali del gene UGT1A1.
La variante che influisce sulla sicurezza del farmaco potrebbe essere specifica per una determinata popolazione
I pannelli farmacogenomici standard analizzano il gene UGT1A1*28, la variante più comune nelle popolazioni europee. Tuttavia, questo approccio tralascia varianti clinicamente significative presenti in altri gruppi etnici: le varianti UGT1A1*6 e *7, riscontrate prevalentemente nelle popolazioni dell’Asia orientale, riducono anch’esse in modo sostanziale l’attività enzimatica e comportano le stesse difficoltà nel metabolismo dei farmaci. I pazienti di origine africana, ispanica e altre popolazioni non europee sono portatori di ulteriori varianti rare che influenzano la funzione dell'UGT1A1. I test standard creano una cecità specifica per l'ascendenza, lasciando le popolazioni non di origine europea senza informazioni genetiche complete. Il sequenziamento dell'intero genoma cattura la sequenza completa dell'UGT1A1, fornendo un rilevamento completo delle varianti in tutte le popolazioni.
Il tuo genotipo determina il dosaggio sicuro per il trattamento del cancro e delle malattie virali
Le informazioni riportate nell'etichetta della FDA relative all'irinotecan (un inibitore della topoisomerasi I utilizzato nel trattamento del cancro del colon-retto, del polmone e dell'ovaio) includono una raccomandazione relativa alla genotipizzazione dell'UGT1A1: i pazienti omozigoti per UGT1A1*28 necessitano di una riduzione del 25-30% della dose iniziale di irinotecan per evitare neutropenia grave e diarrea (i tassi di tossicità di grado 3-4 sono circa 3 volte superiori negli omozigoti senza riduzione della dose). Analogamente, gli omozigoti UGT1A1*28 in terapia con atazanavir (un inibitore della proteasi) presentano tassi più elevati di iperbilirubinemia. Un genotipo UGT1A1 documentato nella cartella clinica previene la tossicità dose-limitante e consente la prosecuzione sicura ed efficace della terapia.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la sindrome di Gilbert e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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