Atassia di Friedreich — la forma più comune di atassia ereditaria, che oggi dispone del primo trattamento approvato dalla FDA dopo decenni di cure palliative, in cui l'entità dell'espansione genetica determina il decorso della malattia e la lunghezza della ripetizione guida le decisioni terapeutiche.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di determinare con precisione la lunghezza delle espansioni della ripetizione GAA in entrambi gli alleli FXN, individuando casi di eterozigosi composta (espansione GAA + variante puntiforme) che i test standard basati sulla PCR non riescono mai a identificare e fornendo la lunghezza di base dell'espansione, che è determinante per la prognosi.
Atassia di Friedreich
L'atassia di Friedreich (FRDA) è la forma di atassia ereditaria più comune tra le persone di origine europea, colpendo circa 1 persona su 50.000, con una frequenza di portatori di circa 1 su 100. È causata da una perdita di funzione autosomica recessiva della frataxina (codificata dal gene FXN sul cromosoma 9q21.11), una proteina mitocondriale coinvolta nell'assemblaggio dei cluster ferro-zolfo. La carenza di frataxina porta ad accumulo di ferro mitocondriale, stress ossidativo e neurodegenerazione progressiva. La FRDA è caratterizzata da atassia cerebellare e sensoriale progressiva, cardiomiopatia (presente in >90% dei casi e principale causa di morte), diabete mellito (che si sviluppa in circa il 10-20%) e deformità scheletriche (scoliosi, piede cavo).
La causa molecolare della FRDA è insolita: circa il 96-98% degli alleli patogeni è costituito da espansioni della ripetizione del trinucleotide GAA nell'introne 1 del gene FXN. Gli alleli normali contengono da 5 a 33 ripetizioni GAA; gli alleli con espansione completa contengono da 66 a oltre 1.000 ripetizioni, mentre gli alleli di premutazione, compresi tra 34 e 65 ripetizioni, comportano un rischio di instabilità ma non causano la malattia a quel livello. La lunghezza dell'espansione è significativamente correlata al fenotipo clinico: espansioni più ampie nell'allele più corto sono correlate a un'età di esordio più precoce e a una cardiomiopatia più grave. Circa il 2-4% dei casi di FRDA è eterozigote composto: un allele con espansione GAA e una mutazione puntiforme patogena convenzionale (missenso, nonsense, sito di splicing) sull'altro allele. Questi casi eterozigoti composti non vengono rilevati dai test basati sulla PCR che rilevano solo la lunghezza dell'espansione GAA.
Nel febbraio 2023 la FDA ha approvato la prima terapia modificante il decorso della malattia per la FRDA: l’omaveloxolone (Skyclarys), un attivatore di Nrf2 che migliora la funzione mitocondriale e riduce lo stress ossidativo. Questa approvazione segna una pietra miliare storica dopo decenni in cui la gestione della malattia era puramente sintomatica. Con la disponibilità di un trattamento approvato, la diagnosi precoce e la caratterizzazione molecolare precisa — compresa la misurazione dell’espansione e il rilevamento dell’eterozigosi composta — diventano direttamente terapeutiche nel determinare l’idoneità e nel monitorare la risposta al trattamento.
Il 2-4% dei casi di FRDA è di tipo eterozigote composto: un'espansione del gene GAA + una mutazione puntiforme sull'altro allele. In questi casi, i test standard GAA-PCR indicano l'allele più corto come «normale», generando un risultato falso negativo che impedisce la diagnosi dei pazienti.
Il test standard di espansione del GAA mediante PCR rileva l'espansione omozigote — il caso più comune — ma non individua la FRDA eterozigote composta (espansione + mutazione puntiforme). Il sequenziamento dell'intero genoma identifica entrambi i meccanismi contemporaneamente.
La FRDA eterozigote composta non è rilevabile con la PCR standard, il che fa sì che il 2-4% dei pazienti non venga diagnosticato
Il test delle ripetizioni GAA basato sulla PCR — il test diagnostico standard di prima linea per la FRDA — misura la dimensione delle ripetizioni GAA su entrambi gli alleli. Nei pazienti eterozigoti composti (un allele espanso + un allele con una mutazione puntiforme), il test PCR standard rileva l’espansione su un allele ma riporta un numero normale di ripetizioni sull’altro. Ciò crea un risultato che sembra mostrare un'espansione GAA eterozigote — spesso interpretata come "portatore" piuttosto che "affetto" — e porta a una diagnosi errata o ritardata. Il sequenziamento del gene FXN deve essere eseguito su tutti i risultati di apparente "espansione eterozigote" per escludere l'eterozigosi composta. Il sequenziamento dell'intero genoma esegue sia la misurazione dell'espansione della ripetizione sia il sequenziamento completo del gene FXN in un'unica analisi.
Una valutazione accurata dell'estensione dell'GAA determina la prognosi e guida le decisioni terapeutiche relative all'omaveloxolone
La lunghezza della ripetizione GAA nell’espansione più breve (allele 1) è il fattore predittivo più forte dell’età di esordio nella FRDA: ogni 100 ripetizioni GAA in più sono associate a un esordio anticipato di circa un anno. I pazienti con alleli più brevi, compresi tra 66 e 400 ripetizioni, tendono a un esordio più tardivo (dall’adolescenza all’età adulta) con una progressione neurologica più lenta, ma possono comunque presentare una cardiomiopatia significativa. I pazienti con espansioni dell'allele 1 superiori a 700 ripetizioni tendono ad avere un esordio più precoce e una malattia più grave. Queste informazioni sulla dimensione dell'espansione guidano la consulenza prognostica, l'intensità della sorveglianza cardiaca e — con l'omaveloxolone ora approvato — informano la discussione sui rischi e i benefici dell'avvio della terapia nelle diverse fasi della malattia.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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