Tossicità da 5-fluorouracile — Le varianti del gene DPYD che trasformano le dosi standard di chemioterapia in sovradosaggi potenzialmente letali sono ora oggetto di screening obbligatorio prima del trattamento, secondo quanto stabilito dall'Agenzia europea per i medicinali.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene DPYD — compresi gli alleli rari non inclusi nel pannello standard di quattro varianti — fornendo il genotipo completo necessario per prevenire la tossicità da fluoropirimidine prima della prima somministrazione di chemioterapia.
Tossicità da 5-fluorouracile — DPYD
Il 5-fluorouracile (5-FU) e il suo profarmaco orale, la capecitabina, sono tra gli agenti chemioterapici più prescritti al mondo e costituiscono la colonna portante dei regimi terapeutici per i tumori del colon-retto, dello stomaco, del pancreas, della mammella e della testa e del collo. Ogni anno oltre 2 milioni di pazienti ricevono una chemioterapia a base di fluoropirimidine. La diidropirimidina deidrogenasi (DPD), codificata dal gene DPYD, è responsabile della fase limitante la velocità nel catabolismo delle fluoropirimidine: degrada oltre l'80% del 5-FU somministrato. I pazienti con deficit parziale o completo di DPD non sono in grado di eliminare il 5-FU a velocità normali, con conseguente esposizione prolungata a livelli di farmaco citotossico.
La carenza di DPYD provoca una tossicità grave e potenzialmente letale da fluoropirimidine, che comprende neutropenia di grado 3-4, mucosite grave, sindrome mano-piede, diarrea e, nei casi più gravi, sepsi, insufficienza multiorganica e decesso. Circa il 3-8% della popolazione generale è portatrice di almeno una variante del DPYD associata a ridotta attività del DPD. Il deficit completo di DPD (omozigotico o eterozigotico composto per varianti con perdita di funzione) è raro (~0,1%) ma comporta un tasso di mortalità superiore al 10% con il trattamento a dosi standard di fluoropirimidine. Quattro varianti del DPYD sono responsabili della maggior parte dei casi di deficit di DPD clinicamente significativo: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) e c.1236G>A/HapB3.
L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha reso obbligatoria la genotipizzazione del DPYD prima del trattamento per tutti i pazienti sottoposti a chemioterapia a base di fluoropirimidine a partire dal 2020, raccomandando come minimo l'analisi delle quattro varianti sopra indicate, con una riduzione della dose del 25-50% per i portatori eterozigoti e l'esclusione delle fluoropirimidine in caso di deficit completo di DPD. Le linee guida CPIC e DPWG (Livello A) forniscono una traduzione dettagliata dal genotipo al fenotipo e raccomandazioni sul dosaggio. Nonostante le evidenze cliniche e i requisiti normativi, l'implementazione del test DPYD pre-trattamento rimane incoerente — in particolare negli Stati Uniti, dove è raccomandato ma non universalmente richiesto.
Sono state documentate oltre 30 varianti del gene DPYD con funzionalità ridotta. Il pannello standard di quattro varianti del gene DPYD rileva circa il 50-80% dei casi di deficit di DPD clinicamente significativo; i casi rimanenti presentano varianti rare rilevabili solo tramite sequenziamento completo del gene.
I test standard su pannelli DPYD analizzano quattro varianti che spiegano solo il 50-80% dei casi di deficit di DPD clinicamente significativo. In ogni popolazione sono presenti varianti rare del gene DPYD che causano grave tossicità e la cui individuazione richiede il sequenziamento completo del gene.
Il panel standard a quattro varianti non rileva una parte consistente dei pazienti con deficit di DPD
Numerosi studi hanno documentato casi di pazienti che hanno manifestato una grave tossicità da fluoropirimidine nonostante fossero risultati negativi ai test sui pannelli standard a quattro varianti del gene DPYD. Uno studio olandese sui decessi correlati alle fluoropirimidine ha rilevato che circa il 30-50% dei pazienti con tossicità letale era negativo alle quattro varianti standard: questi pazienti presentavano infatti rare varianti del gene DPYD non incluse nel pannello standard. Sono state caratterizzate oltre 30 varianti codificanti del DPYD con attività enzimatica ridotta o assente; molte sono specifiche della popolazione e presenti con frequenze troppo basse per essere incluse nei pannelli a contenuto fisso, ma sufficientemente elevate da rappresentare una frazione significativa degli eventi di tossicità grave a livello di popolazione. Il sequenziamento completo del DPYD mediante analisi dell'intero genoma ne rileva tutte.
Il risultato del test DPYD deve essere disponibile prima della somministrazione della prima dose di chemioterapia, non dopo la comparsa di effetti tossici
La tossicità da fluoropirimidine nei pazienti con deficit di DPD si manifesta tipicamente durante il primo ciclo di trattamento. Una volta insorta una tossicità grave, il danno clinico — sepsi neutropenica, mucosite grave, decesso per tossicità — non può essere risolto mediante una riduzione della dose nei cicli successivi. La genotipizzazione del DPYD prima del trattamento consente un aggiustamento prospettico della dose prima che si verifichi qualsiasi esposizione al farmaco. Per i portatori delle quattro varianti standard, il CPIC raccomanda una riduzione della dose del 25-50% con successivo aggiustamento della dose in base alla tollerabilità; per i pazienti con deficit completo di DPD, le fluoropirimidine sono completamente controindicate e devono essere selezionati agenti alternativi. La presenza del genotipo DPYD completo nella cartella clinica prima dell'inizio della pianificazione del trattamento oncologico consente di prendere queste decisioni critiche.
Il tuo DNA completo (non solo una parte)
I test genetici tradizionali analizzano insiemi limitati di geni, tralasciando gran parte del genoma. Noi sequenziamo il tuo genoma completo: ogni gene e ogni regione tra i geni.
Analisi approfondite e rapporti specialistici
Facile da leggere e con risposte su cui tu e il tuo medico potete basare le vostre decisioni. Non si tratta di un fascicolo da interpretare: oltre 200 referti clinici, organizzati per categoria.
Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno
Il tuo DNA non cambia, ma la scienza del genoma sta facendo passi da gigante. Ogni mese vengono scoperte nuove associazioni tra varianti e malattie. Noi verifichiamo questi risultati e aggiorniamo automaticamente i tuoi referti. Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno che passa.
I risultati che i medici ottengono nei casi più difficili.
Quarant'anni di incertezza. Un unico test.
Un paziente aveva trascorso decenni nel sistema sanitario britannico senza una diagnosi. I dati di Dante, accettati dai team clinici del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) presso il Queen Elizabeth University Hospital di Glasgow, hanno permesso di identificare la sindrome di Noonan e una variante del gene RUNX1 associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Dopo 40 anni, hanno finalmente ottenuto una risposta.
Una lettura completa offre un quadro completo.
Un paziente si è rivolto a Dante per indagare su un caso di paralisi periodica. L'analisi del genoma completo ha permesso di individuare una patologia cardiaca ereditaria concomitante — la sindrome di Brugada — che il medico curante ha confermato con un ECG. Il risultato ha inoltre chiarito la storia cardiaca irrisolta di un membro della famiglia. Un solo esame. Tutte le risposte in un unico risultato.
Sequenziamento effettuato nel 2019. I dati sono stati analizzati nel 2021.
Jennifer ha fatto sequenziare il proprio genoma con Dante due anni prima della diagnosi di cancro al seno. All’inizio della terapia, i dati farmacogenomici di Dante hanno indicato che la chemioterapia prescritta le avrebbe causato gravi effetti collaterali. Il suo medico ha scelto un’alternativa e lei ha iniziato un trattamento efficace fin dal primo giorno.
Ogni domanda di natura genetica merita una risposta esauriente.
Che tu stia cercando risposte oggi o voglia tutelare la tua salute per il futuro, l'analisi completa del tuo genoma è l'unico punto di partenza.
È una cosa di famiglia. Ora puoi scoprire se è scritto nei tuoi geni.
Il tuo genoma contiene varianti ereditarie associate a patologie quali malattie cardiache, tumori e disturbi neurologici. Le analizziamo tutte, con l'approfondimento clinico necessario per dare un senso ai risultati.
Scopri di più →Quando gli esami di laboratorio tradizionali dicono che stai bene. E tu sai che non è così.
I test diagnostici standard verificano una serie prestabilita di risultati. Noi sequenziamo il tuo DNA completo — comprese le parti che nessun test è stato progettato per analizzare. Se la risposta si trova nel tuo genoma, ti aiuteremo a trovarla.
Scopri di più →La tua diagnosi potrebbe essere corretta. Il tuo piano terapeutico potrebbe essere incompleto.
I tuoi geni determinano quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare — e quali no. Forniamo al tuo medico gli strumenti e le informazioni necessarie per definire il tuo piano terapeutico.
Scopri di più →È meglio saperlo prima che la situazione ti costringa a farti questa domanda.
Alcuni non aspettano una diagnosi o di conoscere la propria storia familiare per agire. Il sequenziamento dell'intero genoma offre subito un quadro genetico completo, così tu e il tuo medico potete prendere decisioni consapevoli prima che la situazione diventi urgente.
Scopri di più →Hai già fatto un test del DNA. Ecco cosa non è riuscito a dirti.
La maggior parte dei test del DNA destinati al grande pubblico analizza meno dello 0,1% del tuo genoma. Noi lo analizziamo tutto.
Scopri di più →Risultati di livello clinico. Scelti dai pazienti, apprezzati dai medici per i casi più complessi.
Il test Dante Genome ha aiutato gli specialisti di un ospedale di pronto soccorso nazionale del Regno Unito a diagnosticare la sindrome di Noonan e una rara variante genetica associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Questo risultato ha cambiato il percorso terapeutico del paziente.
Accreditato da e pubblicato su
Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la tossicità da 5-fluorouracile — la DPYD e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
Possiamo fornire report personalizzati, sconti per gruppi e pacchetti su misura per i vostri soci. Contattateci tramite il modulo e vi risponderemo entro due giorni lavorativi.
- Rapporti genomici personalizzati per i tuoi iscritti
- Sconti per gruppi e pacchetti personalizzati
- Qualsiasi paese — compresi i gruppi virtuali
- Patologie rare e comuni trattate
Messaggio ricevuto.
Ti ricontatteremo entro 2 giorni lavorativi. Per contattarci direttamente: hello@dantelabs.com
Un test.
Una vita di risposte.
Un unico kit, consegnato direttamente a casa tua. Il sequenziamento completo del tuo genoma secondo gli standard clinici utilizzati per le decisioni diagnostiche. Oltre 200 referti pronti per i medici, disponibili nel tuo Genome Manager in 6–8 settimane — permanenti e aggiornati man mano che la scienza progredisce.
Spedizione entro 48 ore · Risultati in 6–8 settimane
