Melanoma familiare — La perdita di funzione del gene CDKN2A comporta un rischio di melanoma nel corso della vita compreso tra il 60% e il 90% e un rischio elevato di cancro al pancreas; spesso viene considerata semplicemente come un caso di tumori a carico di una famiglia, anziché essere riconosciuta come una sindrome ereditaria.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza il gene CDKN2A nella sua interezza — che codifica due distinti geni oncosoppressori (p16/INK4a e p14/ARF) attraverso frame di lettura alternativi — identificando tutte le varianti, compresi i riarrangiamenti che sfuggono al sequenziamento standard su pannello.
Melanoma familiare — CDKN2A
La sindrome familiare da nevi multipli atipici e melanoma (FAMMM) è una sindrome ereditaria di predisposizione al cancro a trasmissione autosomica dominante, causata più comunemente da varianti patogene germinali nel gene CDKN2A, situato sul cromosoma 9p21.3. Il gene CDKN2A codifica due proteine oncosoppressive distinte attraverso frame di lettura alternativi: p16/INK4a (codificata dagli esoni 1α, 2 e 3), che inibisce CDK4/6 e impedisce la progressione del ciclo cellulare, e p14/ARF (codificata dagli esoni 1β, 2 e 3), che stabilizza p53. Le varianti patogene nel gene CDKN2A rappresentano circa il 20-40% delle famiglie con 3 o più casi di melanoma e sono presenti in una percentuale significativa di individui con melanomi primari multipli. Le varianti patogene del gene CDK4 causano una sindrome clinica quasi identica in una minoranza dei casi di melanoma familiare.
Il rischio di melanoma nel corso della vita nei portatori di varianti patogene del gene CDKN2A varia dal 28-67% circa nelle regioni a bassa incidenza al 58-92% nelle regioni ad alta esposizione ai raggi UV (in particolare l'Australia). L'età mediana alla prima diagnosi di melanoma nei portatori del gene CDKN2A è significativamente più bassa rispetto alla popolazione generale, con un alto tasso di melanomi primari multipli nel corso della vita del portatore. I portatori di CDKN2A sono inoltre esposti a un rischio di cancro al pancreas notevolmente elevato — stimato tra l'11 e il 17% nel corso della vita — in particolare in presenza di una storia familiare di cancro al pancreas. I portatori con varianti specifiche di p14/ARF (che interessano solo l'esone 1β) possono presentare una predisposizione isolata al cancro al pancreas senza rischio di melanoma.
Nonostante il rischio di melanoma nel corso della vita sia estremamente elevato, il melanoma familiare è sostanzialmente sottodiagnosticato. Gli studi di medicina generale e dermatologia incontrano spesso pazienti con più parenti di primo grado affetti da melanoma, ai quali viene attribuito il caso a una «sfortuna familiare» o vengono semplicemente forniti consigli generici sulla protezione solare senza indirizzarli verso test genetici germinali. Le linee guida NCCN sul melanoma raccomandano la valutazione genetica per gli individui con tre o più melanomi invasivi in una singola famiglia, melanomi primari multipli in un singolo individuo, o una famiglia con uno o più casi di melanoma più un caso di cancro al pancreas. I portatori confermati del gene CDKN2A necessitano di un esame cutaneo completo del corpo ogni anno, dermatoscopia semestrale e sorveglianza del pancreas — un protocollo strutturato che richiede una conferma molecolare per essere implementato.
Il gene CDKN2A codifica due proteine attraverso frame di lettura alternativi. Le varianti dell'esone 1β interessano solo la proteina p14/ARF, causando una predisposizione al cancro al pancreas senza comportare un rischio di melanoma. Le varianti dell'esone 1α e degli esoni 2-3 interessano la proteina p16/INK4a e comportano tipicamente un rischio sia di melanoma che di cancro al pancreas.
I pannelli standard per il melanoma utilizzano metodi di sequenziamento del gene CDKN2A limitati, che non rilevano i riarrangiamenti di grandi dimensioni e le varianti con frame di lettura alternativi. Il sequenziamento dell'intero genoma permette di determinare la struttura completa del gene CDKN2A, compresi sia il frame di lettura p16/INK4a che quello p14/ARF.
Due proteine, due quadri di lettura: il sequenziamento standard degli esoni potrebbe non valutare correttamente entrambi
Il gene CDKN2A presenta la particolarità di codificare due proteine oncosoppressive da un unico locus genomico attraverso esoni iniziali alternativi: l’esone 1α (per p16/INK4a) e l’esone 1β (per p14/ARF). I pannelli standard per il cancro ereditario in genere sequenziano gli esoni codificanti del gene CDKN2A nel quadro di lettura di p16/INK4a. Le varianti che influenzano specificamente il frame di lettura p14/ARF — in particolare nell'esone 1β — potrebbero non essere rilevate se il panel non copre esplicitamente questo primo esone alternativo. Tali varianti conferiscono una predisposizione al cancro al pancreas che potrebbe non essere rilevata in un panel incentrato sul melanoma. Il sequenziamento dell'intero genoma copre il locus CDKN2A 9p21 completo, inclusi entrambi i primi esoni alternativi e l'intera regione regolatoria.
Il rischio di cancro al pancreas nelle famiglie con mutazioni del gene CDKN2A richiede una sorveglianza specifica che il follow-up standard per il melanoma non prevede
I portatori del gene CDKN2A identificati in famiglie con casi di melanoma potrebbero non ricevere informazioni sul rischio concomitante di cancro al pancreas (11-17%) se non si è esplicitamente consapevoli di questo doppio fenotipo. Le attuali linee guida per i portatori di CDKN2A con una storia familiare compatibile con il rischio di cancro al pancreas raccomandano una sorveglianza annuale del pancreas a partire dai 40-45 anni mediante ecografia endoscopica o RM/MRCP — la stessa sorveglianza raccomandata per i portatori di rischio di cancro al pancreas BRCA2 e ATM. Questo protocollo di sorveglianza del pancreas viene avviato solo quando la diagnosi di CDKN2A è accertata e l'équipe clinica è a conoscenza del doppio rischio di cancro. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti patogene di CDKN2A nel contesto di una valutazione completa del rischio di cancro.
Il tuo DNA completo (non solo una parte)
I test genetici tradizionali analizzano insiemi limitati di geni, tralasciando gran parte del genoma. Noi sequenziamo il tuo genoma completo: ogni gene e ogni regione tra i geni.
Analisi approfondite e rapporti specialistici
Facile da leggere e con risposte su cui tu e il tuo medico potete basare le vostre decisioni. Non si tratta di un fascicolo da interpretare: oltre 200 referti clinici, organizzati per categoria.
Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno
Il tuo DNA non cambia, ma la scienza del genoma sta facendo passi da gigante. Ogni mese vengono scoperte nuove associazioni tra varianti e malattie. Noi verifichiamo questi risultati e aggiorniamo automaticamente i tuoi referti. Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno che passa.
I risultati che i medici ottengono nei casi più difficili.
Quarant'anni di incertezza. Un unico test.
Un paziente aveva trascorso decenni nel sistema sanitario britannico senza una diagnosi. I dati di Dante, accettati dai team clinici del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) presso il Queen Elizabeth University Hospital di Glasgow, hanno permesso di identificare la sindrome di Noonan e una variante del gene RUNX1 associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Dopo 40 anni, hanno finalmente ottenuto una risposta.
Una lettura completa offre un quadro completo.
Un paziente si è rivolto a Dante per indagare su un caso di paralisi periodica. L'analisi del genoma completo ha permesso di individuare una patologia cardiaca ereditaria concomitante — la sindrome di Brugada — che il medico curante ha confermato con un ECG. Il risultato ha inoltre chiarito la storia cardiaca irrisolta di un membro della famiglia. Un solo esame. Tutte le risposte in un unico risultato.
Sequenziamento effettuato nel 2019. I dati sono stati analizzati nel 2021.
Jennifer ha fatto sequenziare il proprio genoma con Dante due anni prima della diagnosi di cancro al seno. All’inizio della terapia, i dati farmacogenomici di Dante hanno indicato che la chemioterapia prescritta le avrebbe causato gravi effetti collaterali. Il suo medico ha scelto un’alternativa e lei ha iniziato un trattamento efficace fin dal primo giorno.
Ogni domanda di natura genetica merita una risposta esauriente.
Che tu stia cercando risposte oggi o voglia tutelare la tua salute per il futuro, l'analisi completa del tuo genoma è l'unico punto di partenza.
È una cosa di famiglia. Ora puoi scoprire se è scritto nei tuoi geni.
Il tuo genoma contiene varianti ereditarie associate a patologie quali malattie cardiache, tumori e disturbi neurologici. Le analizziamo tutte, con l'approfondimento clinico necessario per dare un senso ai risultati.
Scopri di più →Quando gli esami di laboratorio tradizionali dicono che stai bene. E tu sai che non è così.
I test diagnostici standard verificano una serie prestabilita di risultati. Noi sequenziamo il tuo DNA completo — comprese le parti che nessun test è stato progettato per analizzare. Se la risposta si trova nel tuo genoma, ti aiuteremo a trovarla.
Scopri di più →La tua diagnosi potrebbe essere corretta. Il tuo piano terapeutico potrebbe essere incompleto.
I tuoi geni determinano quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare — e quali no. Forniamo al tuo medico gli strumenti e le informazioni necessarie per definire il tuo piano terapeutico.
Scopri di più →È meglio saperlo prima che la situazione ti costringa a farti questa domanda.
Alcuni non aspettano una diagnosi o di conoscere la propria storia familiare per agire. Il sequenziamento dell'intero genoma offre subito un quadro genetico completo, così tu e il tuo medico potete prendere decisioni consapevoli prima che la situazione diventi urgente.
Scopri di più →Hai già fatto un test del DNA. Ecco cosa non è riuscito a dirti.
La maggior parte dei test del DNA destinati al grande pubblico analizza meno dello 0,1% del tuo genoma. Noi lo analizziamo tutto.
Scopri di più →Risultati di livello clinico. Scelti dai pazienti, apprezzati dai medici per i casi più complessi.
Il test Dante Genome ha aiutato gli specialisti di un ospedale di pronto soccorso nazionale del Regno Unito a diagnosticare la sindrome di Noonan e una rara variante genetica associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Questo risultato ha cambiato il percorso terapeutico del paziente.
Accreditato da e pubblicato su
Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per il melanoma familiare (CDKN2A) e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
Possiamo fornire report personalizzati, sconti per gruppi e pacchetti su misura per i vostri soci. Contattateci tramite il modulo e vi risponderemo entro due giorni lavorativi.
- Rapporti genomici personalizzati per i tuoi iscritti
- Sconti per gruppi e pacchetti personalizzati
- Qualsiasi paese — compresi i gruppi virtuali
- Patologie rare e comuni trattate
Messaggio ricevuto.
Ti ricontatteremo entro 2 giorni lavorativi. Per contattarci direttamente: hello@dantelabs.com
Un test.
Una vita di risposte.
Un unico kit, consegnato direttamente a casa tua. Il sequenziamento completo del tuo genoma secondo gli standard clinici utilizzati per le decisioni diagnostiche. Oltre 200 referti pronti per i medici, disponibili nel tuo Genome Manager in 6–8 settimane — permanenti e aggiornati man mano che la scienza progredisce.
Spedizione entro 48 ore · Risultati in 6–8 settimane
