Poliposi adenomatosa familiare — da centinaia a migliaia di polipi colorettali causati da una perdita di funzione del gene APC, con una trasformazione tumorale quasi certa in assenza di intervento chirurgico.
Il sequenziamento dell'intero genoma permette di ottenere la sequenza completa del gene APC, comprese le regioni introniche profonde, le delezioni estese e le varianti a mosaico che i pannelli standard per il cancro ereditario non riescono sistematicamente a rilevare.
Poliposi adenomatosa familiare
La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una sindrome ereditaria autosomica dominante associata al cancro del colon-retto, causata da varianti patogene del gene oncosoppressore APC (adenomatous polyposis coli) situato sul cromosoma 5q22.2. La FAP classica è caratterizzata dallo sviluppo di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi in tutto il colon-retto, che compaiono tipicamente nella seconda decade di vita. Senza un intervento chirurgico, il cancro del colon-retto è praticamente inevitabile entro la quinta decade di vita: il rischio di sviluppare un tumore del colon-retto nel corso della vita si avvicina al 100% nella FAP classica non trattata. La FAP rappresenta circa lo 0,5-1% di tutti i tumori del colon-retto e si stima che colpisca da 1 su 5.000 a 1 su 10.000 individui.
La FAP attenuata (AFAP) è una variante fenotipica più lieve causata da mutazioni in specifiche regioni del gene APC (l'estremità 5', l'esone 9 o l'estremità 3') ed è caratterizzata da un numero inferiore di polipi (10-100), da un esordio più tardivo della poliposi, da un rischio di cancro del colon-retto inferiore ma comunque sostanzialmente elevato e da un'espressione più variabile. Le correlazioni genotipo-fenotipo nella FAP sono ben consolidate: le varianti nei codoni 1250-1464 (in particolare il codone 1309) sono associate a poliposi densa e a un'insorgenza più precoce del cancro del colon-retto; le varianti nei codoni 1310-1330 e 1445-1580 sono associate a un rischio più elevato di tumori desmoidi; e le varianti all'estremità 5' sono associate all'AFAP. Le manifestazioni extracoloniche — tra cui adenomi duodenali (rischio del 100% nel corso della vita), carcinoma tiroideo, epatoblastoma (nei bambini), tumori desmoidi, ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato retinico (CHRPE) e osteomi — variano a seconda della posizione della variante del gene APC.
Circa il 20-30% dei casi di FAP classica è causato da varianti de novo del gene APC in assenza di una storia familiare di poliposi. Un ulteriore 7-10% dei pazienti che soddisfa i criteri clinici per la FAP non presenta varianti del gene APC rilevabili mediante sequenziamento standard: questo gruppo potrebbe presentare varianti di splicing intronico profondo, grandi riarrangiamenti genomici (delezioni, duplicazioni) o mosaicismo somatico che i test standard su pannelli genici non sono in grado di rilevare. La poliposi associata a MUTYH (MAP), causata da varianti bialleliche di MUTYH, può produrre un fenotipo indistinguibile dalla FAP attenuata e richiede una genotipizzazione concomitante di MUTYH nei pazienti con poliposi APC-negativa.
La poliposi adenomatosa familiare classica (FAP), la poliposi adenomatosa familiare attenuata (AFAP) e la poliposi associata al gene MUTYH (MAP) presentano quadri clinici simili, pur avendo cause genetiche e implicazioni chirurgiche distinte. La posizione della variante del gene APC determina il rischio di manifestazioni extracoloniche.
I pannelli standard per il cancro ereditario analizzano gli esoni codificanti del gene APC. Tuttavia, non rilevano le varianti introniche profonde, i riarrangiamenti di grandi dimensioni e le mutazioni a mosaico — ovvero le varianti che spiegano i risultati negativi dei pannelli nelle famiglie clinicamente affette.
Fino al 30% dei pazienti con FAP diagnosticata clinicamente risulta negativo al test APC nei pannelli standard
I pannelli standard per il cancro ereditario sequenziano la regione codificante dell'APC e i siti di splicing. Essi non rilevano in modo affidabile grandi delezioni o duplicazioni genomiche che interessano più esoni, varianti introniche profonde che creano siti di splicing aberranti, né il mosaicismo somatico — in cui la variante dell'APC è presente solo in una frazione delle cellule. Gli studi hanno rilevato che il 7-10% dei pazienti affetti da FAP classica senza varianti codificanti identificate nel gene APC presenta varianti introniche profonde o riarrangiamenti strutturali rilevabili solo tramite un'analisi genomica completa. Un ulteriore sottogruppo presenta mutazioni somatiche a mosaico del gene APC, in cui frazioni alleliche varianti del 10-20% potrebbero non essere rilevate dalle profondità di sequenziamento dei pannelli standard. Il sequenziamento dell'intero genoma con copertura 30X e l'analisi delle varianti del numero di copie risolvono tutti questi casi.
La localizzazione della variante APC determina la strategia chirurgica e l'intensità della sorveglianza
La gestione chirurgica colorettale nella FAP non è uguale per tutti i casi. I pazienti con varianti nei codoni 1250-1464 e poliposi densa richiedono in genere una proctocolectomia ricostruttiva con anastomosi ileo-anale. I pazienti con AFAP o poliposi sparsa possono essere trattati con colectomia segmentaria con anastomosi ileorettale e sorveglianza endoscopica. La stratificazione del rischio di desmoidi — fondamentale per la pianificazione chirurgica nei pazienti a rischio di tumore desmoide intra-addominale — dipende dalla posizione della variante APC nei codoni 1310-1580. Nessuna di queste stratificazioni genotipo-fenotipo è possibile senza un genotipo APC completo, che richiede il sequenziamento dell'intero gene, comprese le regioni regolatorie e introniche.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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