Sindrome di Dravet — Una mutazione con perdita di funzione del gene SCN1A che causa un’epilessia grave a esordio precoce, in cui i farmaci antiepilettici più comunemente prescritti aggravano la malattia.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di leggere la sequenza completa del gene SCN1A, individuando le varianti mosaico e quelle introniche profonde che causano la sindrome di Dravet nei pazienti la cui eziologia genetica non è stata chiarita, e identifica le controindicazioni farmacogenomiche che determinano quali farmaci possono essere utilizzati in sicurezza e quali no.
Sindrome di Dravet
La sindrome di Dravet (DS) — precedentemente nota come epilessia mioclonica grave dell'infanzia (SMEI) — è una grave encefalopatia epilettica e dello sviluppo che insorge nel primo anno di vita, in genere in un neonato precedentemente sano. La condizione è caratterizzata da crisi febrili e afebrili prolungate (spesso cloniche o emicloniche), successivi tipi di crisi polimorfiche (miocloniche, di assenza, focali) e un progressivo rallentamento dello sviluppo a partire dal secondo anno di vita. La sindrome di Dravet ha una prevalenza nella popolazione di circa 1 caso ogni 15.000-22.000 nascite e rappresenta circa il 3-8% delle epilessie con esordio nei primi tre anni di vita.
Varianti patogene o probabilmente patogene del gene SCN1A vengono identificate in circa il 70-85% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici clinici della sindrome di Dravet. Il gene SCN1A codifica la subunità alfa Nav1.1 dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, fondamentale per la funzione degli interneuroni inibitori. La perdita di funzione altera l'attività di fuoco degli interneuroni GABAergici, causando disinibizione corticale e ipereccitabilità. Circa il 95% delle varianti patogene del gene SCN1A nella sindrome di Dravet sono de novo (non ereditate da un genitore). I tipi di varianti patogene includono varianti troncanti (nonsense, frameshift — circa il 40%), varianti del sito di splicing e varianti missenso (circa il 40%); le grandi delezioni o duplicazioni rappresentano circa il 2-3% e richiedono un'analisi delle varianti del numero di copie per essere rilevate.
Il genotipo SCN1A ha implicazioni farmacogenomiche dirette e potenzialmente letali. I farmaci antiepilettici che bloccano i canali del sodio — tra cui lamotrigina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina e vigabatrin — peggiorano il controllo delle crisi e possono provocare un’encefalopatia epilettica nei pazienti SCN1A-positivi, riducendo ulteriormente la funzione del canale Nav1.1 negli interneuroni inibitori. Questa controindicazione si applica indipendentemente dal tipo specifico di variante. I trattamenti con evidenza consolidata nella sindrome di Dravet includono valproato, clobazam, topiramato, stiripentolo e (nei pazienti idonei) fenfluramina e cannabidiolo (Epidiolex). Una diagnosi irrisolta o erroneamente attribuita comporta la possibilità che vengano prescritti farmaci sbagliati durante la finestra critica in cui la scelta del farmaco influisce maggiormente sull'esito dello sviluppo a lungo termine.
Circa il 15-30% dei pazienti con diagnosi clinica di sindrome di Dravet risulta SCN1A-negativo nei test standard. Una parte di questi pazienti è portatrice di varianti SCN1A profonde introniche, mosaiche o strutturali, rilevabili tramite sequenziamento dell'intero genoma.
I pannelli standard per l'epilessia rilevano le varianti codificanti del gene SCN1A. Tuttavia, non individuano le mutazioni a mosaico, le varianti di splicing introniche profonde e i grandi riarrangiamenti strutturali, che rappresentano una percentuale clinicamente significativa dei casi di sindrome di Dravet negativi al gene SCN1A.
Le varianti del gene SCN1A richiedono una profondità e un'ampiezza di sequenziamento che i pannelli non sono in grado di garantire
Il mosaicismo somatico — in cui la variante patogena del gene SCN1A è presente solo in un sottogruppo di cellule — spiega una parte dei casi clinici di sindrome di Dravet con risultati negativi al pannello genetico. Le varianti a mosaico con una frequenza allelica del 10-30% possono sfuggire al sequenziamento standard del pannello, la cui sensibilità clinica è ottimizzata per le varianti eterozigoti germinali con una frazione allelica di circa il 50%. Studi che utilizzano il sequenziamento approfondito dell'intero genoma hanno identificato varianti SCN1A a mosaico nel 4-8% dei pazienti affetti da sindrome di Dravet con esito negativo al pannello. Le varianti introniche profonde di SCN1A che creano siti di splicing criptici rappresentano un'ulteriore categoria di varianti patogene non rilevabili dal pannello. Entrambe richiedono l'ampiezza e la profondità del sequenziamento dell'intero genoma per un rilevamento affidabile.
Il risultato del test SCN1A determina quali farmaci antiepilettici è sicuro prescrivere
Nella sindrome di Dravet, la scelta della classe farmacologica non è una questione di ottimizzazione, ma di sicurezza. I bloccanti dei canali del sodio sono controindicati nelle mutazioni con perdita di funzione del gene SCN1A ed è stato documentato che provocano un peggioramento delle crisi epilettiche, lo stato epilettico e, in alcuni casi, un deterioramento encefalopatico acuto. Numerose serie di casi hanno documentato pazienti affetti da sindrome di Dravet il cui stato è peggiorato in modo sostanziale dopo l'inizio della terapia con lamotrigina o carbamazepina prima che fosse stabilita la diagnosi genetica. La conferma di una variante patogena del gene SCN1A fornisce la base genetica su cui agire per evitare i bloccanti dei canali del sodio e avviare terapie specifiche per la sindrome di Dravet basate sull'evidenza: una decisione che influisce in modo determinante sul carico convulsivo e sul percorso di sviluppo.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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