Cistinosi: se la terapia a base di cisteamina viene avviata durante l'infanzia, la funzione renale viene preservata per decenni; in assenza di tale terapia, invece, i bambini giungono allo stadio terminale di insufficienza renale entro i 10 anni.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti patogene del gene CTNS — compresa la comune delezione di 57 kb che rappresenta il 50% degli alleli nord-europei — fornendo la diagnosi molecolare che consente di avviare la terapia salvavita a base di cisteamina.
Cistinosi
La cistinosi è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva causata da varianti patogene del gene CTNS (cistinosina, cromosoma 17p13.2), che codifica il trasportatore lisosomiale della cistina. La carenza di CTNS provoca l'accumulo di cistina all'interno dei lisosomi di tutti i tipi di cellule, causando un danno cellulare progressivo. Esistono tre forme cliniche: la cistinosi nefropatica infantile (la più comune, ~95%, che si manifesta a 6-12 mesi con sindrome di Fanconi renale), la cistinosi nefropatica giovanile/adolescenziale (più lieve, a esordio più tardivo) e la cistinosi oculare non nefropatica (a esordio nell'età adulta, con soli cristalli corneali). L'incidenza è di circa 1 caso ogni 100.000-200.000 nascite.
La cistinosi nefropatica infantile si manifesta con la sindrome di Fanconi renale — una disfunzione dei tubuli renali prossimali che provoca poliuria, polidipsia, aminoaciduria, fosfaturia (che causa rachitismo), glucosuria e ritardo della crescita. Senza trattamento, la malattia renale cronica progredisce fino allo stadio terminale (ESRD) intorno ai 10 anni di età. Oltre che nei reni, la cistina si accumula nella cornea (cristalli rifrangenti caratteristici all'esame con lampada a fessura), nella tiroide (ipotiroidismo), nel pancreas (diabete), nei muscoli (miopatia) e nel sistema nervoso centrale (encefalopatia progressiva). Il trapianto renale corregge l'insufficienza renale ma non impedisce l'accumulo di cistina in altri organi.
La cisteamina (Cystagon, Procysbi) è la terapia specifica: si tratta di un agente che riduce i livelli di cistina, in grado di penetrare nei lisosomi e reagire con la cistina per formare un composto che viene espulso attraverso un trasportatore diverso, aggirando la cistinosina difettosa. La terapia con cisteamina iniziata in tenera età (idealmente prima che si verifichino danni renali significativi, tra i 6 e i 12 mesi) preserva la funzione renale per decenni: l'età mediana di ESRD è passata da circa 10 anni (senza trattamento) a oltre 20 anni (con trattamento) e molti pazienti trattati mantengono la funzione renale nativa fino ai 30 anni e oltre. La cisteamina deve essere assunta per tutta la vita e richiede una stretta aderenza terapeutica: le interruzioni consentono il riaccumulo di cistina.
Una delezione comune di 57 kb del gene CTNS rappresenta circa il 50% degli alleli della cistinosi nelle popolazioni dell'Europa settentrionale. Questa delezione comporta la perdita dell'intero gene CTNS e si estende al gene CARKL adiacente; gli approcci standard basati esclusivamente sul sequenziamento potrebbero non rilevarla senza un'analisi del numero di copie.
La delezione di 57 kb del gene CTNS — la mutazione più comune associata alla cistinosi — è una variante strutturale che richiede l'individuazione della delezione. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) consente di identificare sia le varianti di sequenza sia la delezione comune con un unico test.
La cisteamina, somministrata fin dalla prima infanzia, ritarda l’insufficienza renale terminale di decenni: ogni mese di ritardo nella diagnosi comporta una perdita misurabile della funzionalità renale
Il decorso naturale della cistinosi non trattata è inesorabile: insufficienza renale terminale (IRT) intorno ai 10 anni. L’inizio della terapia con cisteamina prima dei 2 anni posticipa l’IRT oltre i 20 anni e, con un’aderenza ottimale, sempre più spesso fino ai 30 anni e oltre. Ogni mese di ritardo nella diagnosi consente il continuo accumulo di cistina nelle cellule tubulari renali che non può essere completamente invertito. Lo screening neonatale per la cistinosi non è ancora universale: la maggior parte dei pazienti viene diagnosticata dopo aver presentato i sintomi della sindrome di Fanconi a 6-12 mesi. Il WGS eseguito per qualsiasi indicazione nell'infanzia può identificare le varianti del gene CTNS in fase presintomatica, consentendo l'inizio della terapia con cisteamina prima della manifestazione clinica.
Il trapianto renale NON cura la cistinosi: è necessario continuare ad assumere cisteamina per tutta la vita per prevenire l'accumulo di cistina al di fuori dei reni
Dopo il trapianto di rene, il rene trapiantato non è affetto da cistinosi (le cellule del donatore possiedono un enzima CTNS funzionante). Tuttavia, la cistina continua ad accumularsi in tutti i tessuti extrarenali: cornee, tiroide, pancreas, muscoli e cervello. Senza una terapia continuativa a base di cisteamina dopo il trapianto, si sviluppano complicanze extrarenali progressive. Alcune famiglie credono erroneamente che il trapianto sia curativo e interrompono la somministrazione di cisteamina, con conseguenze devastanti per la funzionalità a lungo termine degli organi non renali. La diagnosi molecolare del CTNS garantisce che la famiglia e tutti i medici curanti comprendano la natura sistemica della malattia.
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