Fibrosi cistica — In alcune popolazioni, la frequenza dei portatori del gene CFTR raggiunge 1 su 25. Un'analisi completa delle varianti del gene CFTR prima della pianificazione familiare consente di individuare lo stato di portatore che gli screening standard potrebbero non rilevare.

La fibrosi cistica (FC) è una malattia multisistemica autosomica recessiva che colpisce i polmoni, il pancreas, il fegato, l'apparato riproduttivo e le ghiandole sudoripare. La prevalenza è di circa 1 su 2.500-3.500 nella popolazione caucasica; la frequenza dei portatori è di circa 1 su 25 nei caucasici. La malattia è causata da varianti patogene bialleliche nel gene CFTR, che codifica il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica, un canale del cloro fondamentale per il corretto equilibrio idrico ed elettrolitico nei tessuti epiteliali. Sono state identificate più di 2.000 varianti del gene CFTR. La variante F508del (delezione della fenilalanina 508) è di gran lunga la più comune, rappresentando circa il 70% degli alleli della fibrosi cistica a livello mondiale ed essendo presente in circa il 90% dei pazienti affetti da fibrosi cistica (sia eterozigoti che omozigoti). Dal punto di vista clinico, la CF si manifesta con una malattia polmonare progressiva (infezioni ricorrenti, bronchiectasie), insufficienza pancreatica (malassorbimento, diabete) e perdita di sali. L'aspettativa di vita mediana si è estesa dall'infanzia negli anni '80 a circa 50 anni oggi, principalmente grazie a una gestione polmonare aggressiva e, sempre più, alle terapie con modulatori del CFTR, che hanno trasformato la CF da una malattia infantile fatale a una condizione cronica gestibile.

Il gene CFTR codifica un canale del cloro regolato dal cAMP, composto da 1.480 aminoacidi, localizzato sulle membrane apicali delle cellule epiteliali. Le varianti sono classificate in base al meccanismo: la Classe I (nonsense, frameshift, sito di splicing canonico) non produce alcuna proteina; la Classe II (difetti di processamento, tra cui F508del) causa un ripiegamento errato e la degradazione nel reticolo endoplasmatico; la Classe III (difetti nella regolazione del canale) compromette l'apertura; la Classe IV (conduttanza ridotta) consente un flusso parziale di cloruro; la Classe V (quantità ridotta) produce bassi livelli di proteina funzionale. F508del è una variante di Classe II che causa un ripiegamento errato e una degradazione prematura. La proteina CFTR è assolutamente fondamentale per la secrezione di cloruro; la perdita di funzione porta a secrezioni disidratate e viscose nelle vie aeree e nei dotti, causando ostruzione, infezione e infiammazione. Tre farmaci modulatori del CFTR sono ora approvati e hanno trasformato i risultati: l'ivacaftor attiva le mutazioni di gating; il lumacaftor/ivacaftor corregge il ripiegamento errato di F508del; l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor si estende a circa il 90% dei pazienti affetti da fibrosi cistica.

La genotipizzazione del gene CFTR è fondamentale per la diagnosi della fibrosi cistica e, sempre più spesso, per la scelta della terapia. L'ivacaftor (Kalydeco) attiva specifiche mutazioni di gating (G551D, G1244E e altre) e apporta benefici a circa il 4-6% dei pazienti affetti da fibrosi cistica. Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) è indicato per i pazienti omozigoti per la mutazione F508del — circa il 15% dei pazienti affetti da FC — e produce un miglioramento del FEV1 di circa 6 punti. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), approvato per i pazienti affetti da FC con almeno una copia della mutazione F508del, estende l’idoneità a circa il 90% dei pazienti affetti da FC; Trikafta produce un miglioramento del FEV1 di circa 10 punti e ha cambiato radicalmente il panorama della FC: la mortalità sembra essere in calo dall'approvazione. Il genotipo CFTR determina direttamente a quali modulatori un paziente può accedere, rendendo i test genetici essenziali per l'orientamento terapeutico e consentendo la selezione di trattamenti personalizzati.