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Rapporto sulle condizioni · Endocrino

Iperplasia surrenalica congenita

Il sequenziamento dell'intero genoma risolve la regione dello pseudogene CYP21A2/CYP21A1P con la risoluzione allelica necessaria per distinguere le varianti patogeniche dalle sequenze benigne dello pseudogene. Questa è la principale difficoltà diagnostica nell'iperplasia surrenalica congenita (CAH).

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Informazioni su questo condition

L'iperplasia surrenale congenita (CAH) è una malattia endocrina ereditaria causata dal deficit di un enzima della steroidogenesi. È caratterizzata da insufficienza surrenalica e da manifestazioni variabili di iper- o ipoandrogenismo, a seconda del tipo e della gravità della patologia.

L'iperplasia surrenalica congenita (CAH) è un gruppo di disturbi autosomici recessivi della steroidogenesi surrenalica. La forma più comune, il deficit di 21-idrossilasi, rappresenta oltre il 90% dei casi ed è causata da varianti patogeniche nel gene CYP21A2 (che codifica la steroide 21-idrossilasi) sul cromosoma 6p21.33. La 21-idrossilasi è essenziale per la sintesi di cortisolo e aldosterone; il suo deficit porta a iperplasia surrenalica guidata dall'ACTH, eccesso di androgeni e deficit variabile di cortisolo e mineralocorticoidi. Per le forme classiche, la CAH colpisce circa 1 neonato ogni 14.000-18.000 in tutto il mondo, con frequenze molto più elevate nelle popolazioni geneticamente isolate.

La CAH si presenta come uno spettro clinico: la forma classica severa con perdita di sali causa crisi surrenalica neonatale e virilizzazione dei neonati 46,XX (genitali ambigui); la forma classica semplice virilizzante causa virilizzazione con funzione mineralocorticoide conservata; e la forma non classica (ad esordio tardivo) si manifesta in adolescenza o in età adulta con segni di eccesso di androgeni come acne, irsutismo, irregolarità mestruali e infertilità. La CAH non classica ha una frequenza di portatori di circa 1 su 40 nelle popolazioni di origine ashkenazita e di 1 su 60-70 nella popolazione generale europea. Il genotipo correla in linea generale con il fenotipo: le varianti nulle (delezioni, non senso, frameshift) causano la forma classica con perdita di sali; le varianti missenso severe causano la forma classica semplice virilizzante; e le varianti missenso più lievi (in particolare p.Val282Leu) causano la CAH non classica.

La principale difficoltà diagnostica molecolare nella CAH è l'architettura genomica del locus CYP21A2. Il gene attivo CYP21A2 si trova immediatamente adiacente a uno pseudogene inattivo, CYP21A1P, che condivide circa il 98% di identità di sequenza a livello nucleotidico. Questa elevata omologia provoca frequenti eventi di conversione genica (trasferimento di sequenze dello pseudogene nella copia attiva CYP21A2) e ricorrenti grandi delezioni e duplicazioni mediate dalla ricombinazione tra le due sequenze molto simili. Gli approcci di sequenziamento standard che non affrontano specificamente questa regione possono attribuire le varianti dello pseudogene al gene attivo (falsi positivi) o non rilevare del tutto grandi riarrangiamenti, con conseguenti errori diagnostici.

Il deficit di 21-idrossilasi rappresenta oltre il 90% dei casi di CAH (>90%). Le forme più rare hanno ciascuna firme biochimiche distinte e richiedono una valutazione genica specifica. Tra queste: deficit di 11-beta-idrossilasi (CYP11B1), deficit di 17-alfa-idrossilasi (CYP17A1) e deficit di 3-beta-HSD (HSD3B2).

Le 3 patologie che analizziamo

Iperplasia surrenale congenita

Autosomica recessiva

L'iperplasia surrenale congenita (CAH) è una malattia endocrina ereditaria causata dal deficit di un enzima della steroidogenesi. È caratterizzata da insufficienza surrenalica e da manifestazioni variabili di iper- o ipoandrogenismo, a seconda del tipo e della gravità della patologia.

Cosa cambia con una diagnosi

Terapia sostitutiva con glucocorticoidi (idrocortisone nei bambini, prednisone/desametasone negli adulti); terapia sostitutiva con mineralocorticoidi per la forma con perdita di sali (fludrocortisone); surrenalectomia nei casi di grave iperandrogenismo refrattario alla terapia medica; protocolli di adeguamento del dosaggio in condizioni di stress

Geni analizzati

Conosciuto anche come

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

Include 12 sottotipi correlati ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

Deficit di CYP11A1

Autosomica recessiva

Insufficienza surrenalica congenita, a volte con differenze dello sviluppo sessuale in individui 46,XY, causata da varianti di CYP11A1; può assomigliare all'iperplasia surrenalica congenita lipoide.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

Sindrome di Antley-Bixler con steroidogenesi alterata (deficit di POR)

Autosomica recessiva

Deficit della citocromo P450 ossidoreduttasi, che causa difetti combinati degli ormoni steroidei, con o senza malformazioni scheletriche.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La struttura genica e pseudogenica di CYP21A2/CYP21A1P rende questo locus uno dei più complessi da analizzare nell'intera genetica clinica. I pannelli standard per la CAH non rilevano gli eventi di conversione genica e i riarrangiamenti complessi che spiegano le discrepanze tra genotipo e fenotipo.

Il sequenziamento standard non è in grado di distinguere in modo affidabile CYP21A2 dal suo pseudogene quasi identico

Il sequenziamento a letture corte del locus CYP21A2 mediante approcci con pannello standard è soggetto a due tipi di errore: sequenze dello pseudogene che si allineano al gene attivo CYP21A2 (creando varianti falsamente positive) e varianti reali di CYP21A2 attribuite allo pseudogene (falsi negativi). L'identità di sequenza del 98% tra CYP21A2 e CYP21A1P significa che le letture corte non possono essere assegnate in modo coerente alla copia genica corretta. Gli approcci di sequenziamento a letture lunghe, sempre più integrati nelle pipeline di sequenziamento dell'intero genoma per loci complessi, possono risolvere la struttura degli aplotipi CYP21A2/CYP21A1P con la risoluzione allelica che i pannelli standard a letture corte non possono offrire. Questa distinzione tecnica è clinicamente cruciale: un errore diagnostico nella CAH può portare sia a un trattamento non necessario sia a una diagnosi mancata in una condizione potenzialmente letale.

La genotipizzazione completa di CYP21A2 definisce l'urgenza terapeutica nel neonato e guida lo screening dei portatori nelle famiglie affette

Nei programmi di screening neonatale che rilevano livelli elevati di 17-idrossiprogesterone, la genotipizzazione confermativa di CYP21A2 distingue la CAH classica con perdita di sali (che richiede integrazione immediata di sali e terapia steroidea per prevenire la crisi surrenalica) dalle forme classiche semplici virilizzanti o non classiche. Il genotipo specifico (allele nullo in eterozigosi composta rispetto a due alleli lievi) determina sia l'urgenza dell'avvio del trattamento sia il decorso clinico previsto. Nelle famiglie con CAH nota, la diagnosi prenatale mediante campionamento dei villi coriali con genotipizzazione completa di CYP21A2 consente di valutare il trattamento prenatale con desametasone nei feti 46,XX prima della comparsa della virilizzazione, un intervento time-sensitive che richiede una genotipizzazione definitiva già nel primo trimestre.

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