Reazione alla codeina e agli oppioidi — Varianti del CYP2D6 che convertono la codeina in morfina a velocità che vanno da zero a livelli pericolosamente elevati, con un’avvertenza di sicurezza (black box warning) emessa dalla FDA a seguito di decessi pediatrici in soggetti con metabolismo ultrarapido.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il diplotipo completo del CYP2D6 — compresi gli eventi di duplicazione genica che determinano lo stato di metabolizzatore ultrarapido — per tutti gli oppioidi substrati del CYP2D6: codeina, tramadolo, idrocodone e ossicodone.
Reazione alla codeina e agli oppioidi — CYP2D6
La codeina è un profarmaco che richiede l'attivazione metabolica da parte dell'enzima CYP2D6 del citocromo P450 per produrre il suo metabolita analgesico attivo, la morfina. La percentuale di codeina convertita in morfina — e quindi l'effetto analgesico e il rischio di tossicità — è determinata direttamente dallo stato di metabolizzazione del CYP2D6. Il CYP2D6 è uno dei geni umani più polimorfici, con oltre 100 alleli "star" identificati che producono uno spettro di fenotipi di metabolizzatori che va dalla completa assenza di attività enzimatica (metabolizzatori lenti) a un'attività drasticamente amplificata (metabolizzatori ultra-rapidi portatori di copie geniche funzionali duplicate o moltiplicate).
I metabolizzatori ultrarapidi (UM) del CYP2D6 — che possiedono 3 o più copie funzionali del gene CYP2D6 — convertono la codeina in morfina a velocità superiori alla norma, producendo livelli plasmatici di morfina equivalenti a dosi significativamente più elevate. Ciò comporta un rischio potenzialmente letale di depressione respiratoria, in particolare nei bambini. La FDA ha emesso un avviso di sicurezza (black box warning) sulla codeina nel 2013 e successivamente ne ha controindicato l'uso in tutti i bambini di età inferiore ai 12 anni e nelle donne che allattano, dopo che diversi decessi pediatrici sono stati attribuiti al metabolismo ultrarapido del CYP2D6. I metabolizzatori lenti del CYP2D6 (PM) possiedono due alleli con perdita di funzione e non traggono praticamente alcun beneficio analgesico dalla codeina: questi pazienti non ottengono alcun sollievo dal dolore a dosi standard e possono essere erroneamente etichettati come "dipendenti da farmaci" quando segnalano l'inefficacia del trattamento.
Il CYP2D6 media anche il metabolismo del tramadolo (attivato in O-desmetiltramadolo), dell'idrocodone (attivato in idromorfone) e dell'ossicodone (metabolizzato parzialmente tramite il CYP2D6). Le linee guida CPIC di Livello A per la codeina e il CYP2D6 raccomandano analgesici alternativi sia per i metabolizzatori ultrarapidi che per quelli lenti, escludendo gli estremi dello spettro metabolico dalla prescrizione di codeina. La frequenza dell'UM varia notevolmente in base all'ascendenza: circa l'1-2% dei nord europei, il 3-4% degli afroamericani e il 10-20% o più in alcune popolazioni nordafricane e mediorientali presentano genotipi ultrarapidi.
La percentuale di metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6 raggiunge il 10-20% nelle popolazioni del Nord Africa e del Medio Oriente: un dato che ha implicazioni dirette in termini di sicurezza per la prescrizione della codeina in queste comunità.
Lo stato di metabolizzatore ultrarapido del CYP2D6 deriva da eventi di duplicazione genica che i pannelli standard basati su SNP e la maggior parte dei test farmacogenomici non sono in grado di rilevare in modo affidabile. Un'analisi completa del numero di copie del CYP2D6 richiede il sequenziamento a livello genomico.
La duplicazione genica — la variante letale — richiede un'analisi del numero di copie a livello genomico per essere individuata
Lo stato di metabolizzatore ultra-rapido del CYP2D6 deriva più comunemente da eventi di duplicazione o moltiplicazione genica, in cui un individuo eredita 3, 4 o più copie di un allele funzionale del CYP2D6. I pannelli farmacogenomici standard basati sulla genotipizzazione degli SNP sono in grado di identificare i principali alleli con perdita di funzione (*3, *4, *5, *6), ma hanno una capacità limitata e variabile di rilevare le duplicazioni geniche. Numerosi studi di validazione hanno documentato casi di pazienti classificati come "metabolizzatori normali" dai pannelli SNP, nei quali sono state successivamente riscontrate duplicazioni del gene CYP2D6: si trattava di metabolizzatori ultrarapidi ai quali sarebbe stata prescritta la codeina sulla base del falso presupposto di un metabolismo normale. Il sequenziamento dell'intero genoma consente sia l'identificazione delle varianti sia l'analisi del numero di copie nel locus CYP2D6.
Un unico test genetico copre per sempre la codeina, il tramadolo, l'idrocodone e tutti i farmaci che sono substrati del CYP2D6
Il CYP2D6 metabolizza non solo la codeina e il tramadolo, ma anche un’ampia gamma di farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche: antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, venlafaxina), antipsicotici (aloperidolo, risperidone), beta-bloccanti (metoprololo), antiemetici (ondansetron) e tamoxifene. Un diplotipo CYP2D6 completo ottenuto dal sequenziamento dell'intero genoma fornisce informazioni utili per la prescrizione di tutti questi farmaci contemporaneamente e in modo permanente. Il risultato viene generato una sola volta e si applica a ogni futura prescrizione che coinvolga un farmaco substrato del CYP2D6: una risorsa farmacogenomica per tutta la vita.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
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