Risposta al clopidogrel — Le varianti del CYP2C19 determinano se il farmaco antiaggregante piastrinico più prescritto al mondo viene metabolizzato nell'organismo o se viene eliminato senza subire modifiche.
L'avvertenza in evidenza riportata dalla FDA sul clopidogrel fa esplicito riferimento allo stato di metabolizzatore lento del CYP2C19. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il diplotipo completo del CYP2C19 per indicazioni terapeutiche definitive: le stesse informazioni di cui i cardiologi hanno bisogno prima di procedere all'impianto di uno stent.
Risposta al clopidogrel (Plavix)
Il clopidogrel (Plavix) è un profarmaco tienopiridinico che richiede la bioattivazione epatica da parte del citocromo P450 2C19 (CYP2C19) per dare origine al suo metabolita tiolico attivo. Il metabolita attivo inibisce in modo irreversibile il recettore P2Y12 ADP piastrinico, riducendo l'aggregazione piastrinica e prevenendo la formazione di trombi arteriosi. Il clopidogrel viene prescritto a oltre 70 milioni di pazienti all'anno in tutto il mondo, principalmente per la prevenzione secondaria dopo una sindrome coronarica acuta, la doppia terapia antiaggregante piastrinica a seguito di un intervento coronarico percutaneo (PCI) con posizionamento di stent, la prevenzione dell'ictus ricorrente e la gestione della malattia arteriosa periferica.
Lo stato di metabolizzazione del CYP2C19 determina direttamente l'efficacia clinica del clopidogrel. I soggetti con metabolizzazione ridotta del CYP2C19 (PM) — ovvero coloro che presentano due alleli con perdita di funzione, più comunemente *2 (rs4244285) e *3 (rs4986893) — non sono in grado di convertire il clopidogrel nella sua forma attiva a livelli terapeutici. In studi di riferimento, tra cui TRITON-TIMI 38 e PLATO, i portatori di mutazioni con perdita di funzione del CYP2C19 hanno mostrato un aumento relativo del 50-57% degli eventi cardiaci avversi maggiori (MACE) — tra cui trombosi da stent, infarto miocardico e morte cardiovascolare — rispetto ai metabolizzatori estesi. Nel 2010 la FDA ha aggiunto un'avvertenza in evidenza al clopidogrel, raccomandando esplicitamente la genotipizzazione del CYP2C19 e l'aggiustamento della dose o una terapia antiaggregante piastrinica alternativa nei metabolizzatori lenti.
I fenotipi dei metabolizzatori del CYP2C19 coprono un ampio spettro: i metabolizzatori ultrarapidi (*17/*17 o *17/allele con funzione normale) metabolizzano il clopidogrel a velocità superiori alla norma e possono essere esposti a un rischio elevato di sanguinamento; i metabolizzatori rapidi possiedono un allele *17 accoppiato a un allele con funzione normale; i metabolizzatori estesi (lo standard di riferimento) possiedono due alleli con funzione normale; i metabolizzatori intermedi possiedono un allele con perdita di funzione; e i metabolizzatori lenti possiedono due alleli con perdita di funzione. La linea guida CPIC (Livello A — evidenza più elevata) raccomanda un agente antiaggregante piastrinico alternativo (prasugrel o ticagrelor) per i metabolizzatori intermedi e lenti del CYP2C19 sottoposti a PCI, con indicazioni particolarmente forti per i metabolizzatori lenti nel contesto della sindrome coronarica acuta.
Le varianti CYP2C19 *2 e *3 sono le varianti con perdita di funzione più comuni, ma sono stati identificati almeno 35 alleli *1. Le frequenze alleliche variano notevolmente a seconda dell'origine etnica: la frequenza del *2 va dal 15% circa negli europei al 30% circa negli asiatici orientali.
I test CYP2C19 point-of-care e i pannelli farmacogenomici standard analizzano una serie fissa di varianti. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva la sequenza completa del CYP2C19, comprese le varianti funzionali rare e gli alleli specifici dell'ascendenza che i pannelli standard non individuano.
L'allele del CYP2C19 che influenza la tua risposta al clopidogrel potrebbe non essere incluso nel pannello standard
I pannelli di farmacogenomica disponibili in commercio e i test di genotipizzazione cardiaca point-of-care sono progettati per rilevare le varianti più comuni del CYP2C19, principalmente *2 e *3. Gli alleli "star" definiti dal CPIC comprendono almeno 35 varianti con conseguenze funzionali, mentre le varianti rare con perdita di funzione (*4-*8) e quelle con guadagno di funzione (sottotipi *17) non vengono analizzate dalla maggior parte dei pannelli. Gli studi hanno documentato varianti del CYP2C19 clinicamente significative in pazienti risultati "normali" nei pannelli standard limitati. Il sequenziamento dell'intero genoma legge la sequenza completa del gene CYP2C19 e le regioni regolatorie circostanti, catturando tutti gli alleli "star" definiti, comprese le rare varianti funzionali che sfuggono ai pannelli a contenuto fisso.
Il cardiologo ha bisogno di un diplotipo utilizzabile prima di prescrivere una terapia, non di un semplice elenco di varianti
La linea guida CPIC di Livello A relativa al clopidogrel e al CYP2C19 traduce il genotipo in una raccomandazione terapeutica: metabolizzatori estesi → dosaggio standard di clopidogrel; metabolizzatori intermedi → valutare l’uso di un antiaggregante piastrinico alternativo; metabolizzatori lenti → utilizzare prasugrel o ticagrelor. Questa interpretazione a livello di diplotipo richiede la conoscenza di entrambi gli alleli dell’intero gene CYP2C19. Il rapporto di farmacogenomica Dante fornisce il diplotipo del CYP2C19 e la classe di metabolizzatori in un formato pronto per il medico — le stesse informazioni necessarie per applicare l'avvertenza in riquadro della FDA e la linea guida CPIC al momento della prescrizione.
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