Sindrome CHARGE — una patologia multisistemica complessa che colpisce 1 neonato su 8.500, in cui la diagnosi molecolare del gene CHD7 consente di coordinare le cure cardiache, otorinolaringoiatriche, oftalmologiche e relative allo sviluppo di cui questi bambini hanno bisogno fin dalla nascita.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti patogene del gene CHD7 — da quelle missenso a quelle troncanti fino a quelle strutturali — fornendo una diagnosi molecolare che collega tra loro anomalie congenite apparentemente non correlate e guida il protocollo di valutazione completa.
Sindrome di CHARGE
La sindrome di CHARGE è una malattia multisistemica causata da varianti patogene eterozigoti nel gene CHD7 (proteina 7 di legame al DNA con elica e dominio cromatinico, cromosoma 8q12.2), che codifica un fattore di rimodellamento della cromatina essenziale per lo sviluppo delle cellule della cresta neurale. CHARGE è un acronimo: coloboma oculare, difetti cardiaci, atresia delle coane, ritardo della crescita e dello sviluppo, anomalie genitali e anomalie dell'orecchio (compresa la perdita dell'udito e la disfunzione vestibolare). La sindrome CHARGE colpisce circa 1 neonato su 8.500-10.000 ed è la seconda causa genetica più comune di sordocecità combinata dopo la sindrome di Usher.
La sindrome CHARGE presenta un'espressività molto variabile: si va dai neonati con atresia delle coane potenzialmente letale e complesse malformazioni cardiache congenite che richiedono un intervento chirurgico immediato, a soggetti con quadri clinici lievi diagnosticati durante l'infanzia con perdita dell'udito e lievi alterazioni dei tratti facciali. Oltre il 90% delle varianti del gene CHD7 è di tipo de novo. Le caratteristiche principali includono coloboma (~80%), difetti cardiaci congeniti (la tetralogia di Fallot è la più comune, ~75%), atresia/stenosi delle coane (~50%), aplasia dei canali semicircolari (~100% — praticamente patognomonica quando completa), anomalie dei nervi cranici (paralisi facciale, difficoltà di deglutizione) e ipogonadismo ipogonadotropo.
L'aplasia/ipoplasia dei canali semicircolari rilevata alla TC dell'osso temporale è praticamente patognomonica della sindrome di CHARGE ed è presente in quasi il 100% dei casi confermati a livello molecolare. Questa caratteristica causa una significativa disfunzione vestibolare che contribuisce al ritardo nello sviluppo motorio: i bambini affetti dalla sindrome di CHARGE spesso non riescono a camminare fino all'età di 3-4 anni a causa di un disturbo vestibolare piuttosto che di un ritardo motorio primario. Riconoscere il contributo vestibolare al ritardo motorio è essenziale per un intervento terapeutico appropriato (riabilitazione vestibolare piuttosto che fisioterapia motoria standard).
L'aplasia dei canali semicircolari rilevata alla TAC dell'osso temporale presenta una sensibilità vicina al 100% per la sindrome di CHARGE: si tratta della caratteristica più costante e dovrebbe indurre a eseguire il test del gene CHD7 in tutti i bambini affetti da perdita dell'udito e disturbi dell'equilibrio.
Oltre il 90% delle varianti del gene CHD7 è di tipo de novo, ovvero non vi è alcuna storia familiare. La diagnosi molecolare consente di attuare un protocollo di valutazione multisistemica completo che nessun singolo specialista avvierebbe altrimenti.
La sindrome CHARGE viene spesso diagnosticata in ritardo perché ogni anomalia viene gestita da uno specialista diverso — il quadro clinico complessivo sfugge
Un bambino affetto dalla sindrome di CHARGE può essere visitato da un oftalmologo (coloboma), un cardiologo (difetto cardiaco), un otorinolaringoiatra (atresia delle coane, perdita dell’udito), un endocrinologo (ritardo puberale) e un pediatra dello sviluppo; ciascun specialista si occupa dei riscontri specifici relativi al proprio organo senza riconoscere la diagnosi unificante di sindrome di CHARGE. La conferma molecolare della mutazione CHD7 avvia il protocollo di valutazione completa della sindrome di CHARGE: valutazione oftalmologica completa, ecocardiografia, TC dell’osso temporale, ecografia renale, valutazione endocrina e valutazione dell’alimentazione — identificando anomalie precedentemente non riconosciute prima che causino complicanze.
È la disfunzione vestibolare — e non il ritardo motorio — a causare il ritardo nella deambulazione nella sindrome di CHARGE. Una diagnosi corretta modifica l'approccio terapeutico
I bambini affetti dalla sindrome di CHARGE che iniziano a camminare in ritardo (in genere a 3-4 anni) vengono spesso considerati affetti da ritardo dello sviluppo motorio e sottoposti a fisioterapia motoria standard. Tuttavia, la causa principale è una disfunzione vestibolare dovuta all’aplasia dei canali semicircolari: questi bambini hanno una forza muscolare normale ma non riescono a mantenere l’equilibrio. La riabilitazione vestibolare, un approccio terapeutico fondamentalmente diverso dalla fisioterapia motoria, è l'intervento appropriato. Questa distinzione viene fatta solo quando la diagnosi di CHD7/CHARGE porta a eseguire un'imaging dell'osso temporale e una valutazione vestibolare.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
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