Ipersensibilità alla carbamazepina — Reazioni specifiche per alleli HLA che causano la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, con un tasso di mortalità che può raggiungere il 30%, provocate dal farmaco anticonvulsivante più prescritto al mondo.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una tipizzazione HLA completa — che include HLA-B*15:02 (fondamentale per le popolazioni asiatiche) e HLA-A*31:01 (fondamentale per le popolazioni europee) in un unico risultato — guidando la decisione terapeutica più importante nella farmacogenomica dell'epilessia.
Ipersensibilità alla carbamazepina — HLA-B*15:02
La carbamazepina (Tegretol) è uno degli anticonvulsivanti più comunemente prescritti per l'epilessia focale, la nevralgia del trigemino e il disturbo bipolare. In un sottogruppo di pazienti, la carbamazepina provoca gravi reazioni avverse cutanee: la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) — reazioni vescicolanti immuno-mediate che comportano un distacco diffuso della pelle e delle membrane mucose, con estesa perdita di tessuto, rischio di sepsi e tassi di mortalità del 5-30%. Queste reazioni non sono dose-dipendenti e si verificano secondo modelli specifici per allele HLA che consentono una previsione pre-trattamento.
Two HLA alleles have been validated as pharmacogenomic biomarkers for carbamazepine SJS/TEN in distinct populations. HLA-B*15:02 is strongly associated with SJS/TEN risk in Han Chinese, Thai, Malaysian, Vietnamese, and other Southeast Asian populations — allele frequency ranging from 5-15% in affected ethnic groups, essentially absent in European populations. HLA-B*15:02 carriers in Asian populations who receive carbamazepine have approximately a 5-10% risk of SJS/TEN, compared to <0.1% in non-carriers. HLA-A*31:01 is associated with carbamazepine hypersensitivity (including SJS/TEN but also milder maculopapular exanthema and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms/DRESS) in Europeans, Japanese, and other populations where HLA-B*15:02 is rare. HLA-A*31:01 frequency is approximately 2-5% in European populations.
Nel 2007 la FDA ha aggiunto un avviso relativo alla carbamazepina, raccomandando che i pazienti di origine asiatica siano sottoposti a test per l'HLA-B*15:02 prima di iniziare la terapia con carbamazepina. Il CPIC fornisce linee guida di livello A per la carbamazepina e sia per l'HLA-B*15:02 che per l'HLA-A*31:01. Anticonvulsivanti alternativi — lamotrigina, levetiracetam, fenitoina con adeguata considerazione dell'HLA, oxcarbazepina — possono essere prescritti a portatori di rischio HLA confermati. L'urgenza dello screening pre-trattamento è sottolineata dall'irreversibilità di SJS/TEN: una volta che la reazione ha inizio, il suo decorso non può essere interrotto e l'esito dipende solo dalla sospensione precoce del farmaco e da cure di supporto intensive.
L'HLA-B*15:02 è l'allele critico nelle popolazioni del Sud-Est asiatico. L'HLA-A*31:01 è l'allele critico nelle popolazioni europee, giapponesi e in altre popolazioni. Per una valutazione farmacogenomica completa del rischio associato alla carbamazepina in tutte le origini etniche, è necessario analizzare entrambi gli alleli.
Esistono test commerciali specifici per l'HLA-B*15:02. Il sequenziamento dell'intero genoma offre invece una tipizzazione HLA completa, che comprende l'HLA-A*31:01, l'HLA-B*58:01 (allopurinolo), l'HLA-B*57:01 (abacavir) e tutti gli altri alleli HLA rilevanti dal punto di vista farmacogenomico in un unico test.
Se si esegue il test solo per l'HLA-B*15:02, non si rileva il rischio di ipersensibilità alla carbamazepina nei soggetti europei associato all'HLA-A*31:01
I test commerciali HLA-B*15:02 per l’analisi al punto di cura sono stati sviluppati specificamente per le popolazioni di pazienti asiatici a cui viene prescritta la carbamazepina. Quando vengono utilizzati su popolazioni di pazienti europei o di origine mista, un risultato negativo per l’HLA-B*15:02 è corretto ma incompleto, poiché non tiene conto dell’HLA-A*31:01, l’allele principale responsabile dell’ipersensibilità alla carbamazepina negli europei. Il CPIC raccomanda di eseguire il test per l'HLA-A*31:01 in tutti i pazienti non asiatici per i quali si sta valutando la somministrazione di carbamazepina. Un singolo test solo per l'HLA-B*15:02 non rileva alcun rischio legato all'HLA-A*31:01. Il sequenziamento dell'intero genoma esegue una tipizzazione completa dell'HLA di classe I con una risoluzione di campo a 4 cifre, coprendo contemporaneamente tutti gli alleli HLA rilevanti dal punto di vista farmacogenomico.
La tipizzazione HLA completa costituisce una risorsa farmacogenomica permanente che copre la carbamazepina, l'allopurinolo, l'abacavir e i farmaci futuri
Il panorama farmacogenomico dell'HLA va oltre la carbamazepina. L'HLA-B*58:01 predice la SJS/TEN indotta dall'allopurinolo (in particolare nelle popolazioni cinesi Han e coreane). L'HLA-B*57:01 predice l'ipersensibilità all'abacavir. L'HLA-A*31:01 predice anche l'ipersensibilità all'oxcarbazepina e alla fenitoina in alcune popolazioni. Un paziente che necessita di una terapia farmacologica antiepilettica o per la gotta può trovarsi di fronte a molte di queste decisioni terapeutiche nel corso della sua vita. La tipizzazione HLA completa ottenuta tramite il sequenziamento dell'intero genoma risponde a tutte queste domande contemporaneamente e in modo definitivo, con il risultato archiviato nella cartella clinica per essere utilizzato in ogni futura prescrizione.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
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