Sindrome di Birt-Hogg-Dubé — una sindrome ereditaria caratterizzata dalla compresenza di pneumotorace spontaneo, fibrofollicolomi cutanei e carcinoma a cellule renali, spesso erroneamente attribuita per anni a patologie distinte e non correlate.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di identificare tutte le varianti patogene del gene FLCN, stabilendo una diagnosi che riunisce tre patologie apparentemente non correlate — cisti polmonari, tumori cutanei e cancro al rene — in un'unica sindrome ereditaria gestibile.
Sindrome di Birt-Hogg-Dubé
La sindrome di Birt-Hogg-Dubé (BHD) è una sindrome tumorale ereditaria autosomica dominante causata da varianti patogene germinali nel gene FLCN (folliculina) sul cromosoma 17p11.2. Il gene FLCN codifica per la folliculina, un gene oncosoppressore che regola la via di segnalazione mTOR. La BHD è caratterizzata da tre caratteristiche principali: fibrofollicolomi cutanei multipli (amartomi benigni dei follicoli piliferi, che si presentano come piccole papule bianche sul viso, sul collo e sulla parte superiore del tronco), cisti polmonari con rischio di pneumotorace spontaneo e carcinoma a cellule renali — più comunemente un ibrido istologico oncocitico/cromofobo distintivo unico della BHD, sebbene si verifichino anche sottotipi a cellule chiare e di altro tipo.
Il carcinoma a cellule renali si sviluppa in circa il 27-34% dei portatori di varianti patogene del gene FLCN, con un’età mediana di esordio di 48 anni — notevolmente inferiore rispetto al carcinoma a cellule renali sporadico. Le caratteristiche istologiche distintive del carcinoma a cellule renali associato alla sindrome di BHD — varianti cromofobe, oncocitoma e ibride — differiscono dal più comune carcinoma a cellule chiare sporadico e possono indurre il patologo a prendere in considerazione la sindrome di BHD dopo la nefrectomia. Il pneumotorace spontaneo si verifica in circa il 24% dei portatori di BHD, con una frequenza circa 7 volte superiore rispetto alla popolazione generale, e i tassi di recidiva sono elevati. Le cisti polmonari sono presenti alla TC toracica nella stragrande maggioranza dei portatori di FLCN anche in assenza di pneumotorace sintomatico.
La difficoltà diagnostica della BHD risiede nel quadro clinico. I pazienti che presentano un pneumotorace spontaneo — in particolare quelli di età inferiore ai 40 anni, con episodi ricorrenti o con una storia familiare di pneumotorace — potrebbero essere valutati solo come affetti da «pneumotorace spontaneo idiopatico» senza che vengano effettuati test genomici. Questi pazienti non vengono quindi sottoposti a sorveglianza renale e sviluppano un carcinoma renale (RCC) senza un monitoraggio preventivo. Analogamente, i pazienti con fibrofolliculomi caratteristici che non hanno un dermatologo esperto in BHD possono essere sottoposti a biopsie con una diagnosi generica di fibromatosi o angiofibromatosi. Le varianti patogene del gene FLCN includono delezioni con inserzione di un mononucleotide C nell'esone 11 (un hotspot che rappresenta circa il 50% delle varianti patogene), varianti missenso, varianti nonsense e grandi delezioni genomiche.
Le delezioni genomiche di grandi dimensioni del gene FLCN non vengono rilevate dai pannelli di sequenziamento standard. L'hotspot dell'esone 11 rappresenta il 50% delle varianti, mentre per individuare il restante 50% è necessaria un'analisi completa del gene.
Le delezioni estese del gene FLCN sono responsabili di una parte significativa dei casi di BHD e richiedono un’analisi del numero di copie per essere individuate
Circa il 10-15% delle varianti patogene del gene FLCN consiste in ampie delezioni genomiche che interessano uno o più esoni. Queste non vengono rilevate dai metodi standard di sequenziamento Sanger o dai pannelli di sequenziamento di nuova generazione che non includono un’analisi specifica delle varianti del numero di copie. Nel contesto della BHD, una delezione estesa del gene FLCN non individuata in un paziente con pneumotorace ricorrente comporta che questi non venga mai sottoposto alla sorveglianza renale che consentirebbe di individuare un carcinoma renale (RCC) in uno stadio chirurgicamente curabile. Il sequenziamento dell'intero genoma sequenzia simultaneamente tutti gli esoni del gene FLCN, rileva le varianti del numero di copie in tutto il locus FLCN e risolve il panorama completo delle varianti, fornendo la diagnosi molecolare definitiva in un unico test.
La conferma della BHD trasforma tre diagnosi allarmanti in un'unica sindrome ereditaria gestibile
Un paziente affetto da BHD senza una diagnosi può essere seguito da un pneumologo per un «pneumotorace idiopatico ricorrente», da un dermatologo per «fibrofollicolomi di significato incerto» e da un urologo per una «massa renale scoperta casualmente»: tre percorsi clinici distinti e privi di coordinamento. Dopo la conferma molecolare del FLCN, questi tre reperti vengono unificati in un'unica sindrome ereditaria con un unico protocollo di sorveglianza coordinato: ecografia renale annuale o alternanza di RM/TC ogni 3 anni (raccomandazione NCCN), visita dermatologica, valutazione polmonare e test a cascata sulla famiglia. Questa integrazione dell'assistenza è possibile solo dopo che è stata stabilita la diagnosi molecolare.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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