Sindrome da predisposizione tumorale BAP1 — una sindrome tumorale ereditaria ad alta penetranza recentemente descritta, in cui una variante genetica predispone contemporaneamente a quattro diversi tipi di tumore, molti dei quali sono estremamente rari nella popolazione generale.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica varianti patogene del gene BAP1 — incluse nell'elenco ACMG SF v3.2 — in una sindrome in cui un singolo risultato genetico determina l'avvio di un programma di sorveglianza per il melanoma uveale, il mesotelioma, il melanoma cutaneo e il carcinoma a cellule renali.
Sindrome da predisposizione tumorale BAP1
La sindrome da predisposizione tumorale BAP1 (BAP1-TPDS) è una sindrome tumorale ereditaria autosomica dominante causata da varianti patogene germinali del gene BAP1 (proteina 1 associata a BRCA1) sul cromosoma 3p21.1. Il gene BAP1 codifica per una deubiquitinasi che svolge un ruolo nel rimodellamento della cromatina, nella risposta al danno al DNA e nel controllo del ciclo cellulare. Le varianti patogene germinali del gene BAP1 sono state caratterizzate sistematicamente solo a partire dal 2011: la sindrome è stata descritta relativamente di recente, il che significa che molte famiglie affette hanno accumulato tumori insoliti multipli per generazioni senza una spiegazione ereditaria. La BAP1-TPDS è ora riconosciuta come una sindrome di predisposizione multitumorale ad alta penetranza.
Lo spettro dei tumori associati alla mutazione BAP1-TPDS è caratteristico: i portatori presentano un rischio notevolmente maggiore di sviluppare: melanoma uveale (melanoma oculare, che colpisce la coroide, l’iride e il corpo ciliare; >50 volte il rischio della popolazione generale), mesotelioma pleurico maligno (un tumore raro fortemente associato all’esposizione all’amianto, ora riconosciuto come presente anche nei portatori di BAP1 con una storia di esposizione all’amianto minima o assente), melanoma cutaneo (melanomi primari multipli, spesso con tumori intradermici atipici melanocitici distintivi mutati per BAP1 — lesioni “BAPoma”) e carcinoma a cellule renali (in particolare i sottotipi a cellule chiare e cromofobi). Ciascuno di questi tumori è di per sé raro; la loro compresenza in una famiglia è il segnale epidemiologico che ha permesso di identificare la BAP1-TPDS.
Le implicazioni cliniche di una diagnosi molecolare del BAP1 sono immediate e riguardano diverse specialità. Alla diagnosi vengono avviati: esame oftalmologico annuale con valutazione fundoscopica (sorveglianza del melanoma uveale), esame dermatologico annuale con dermatoscopia (sorveglianza del melanoma cutaneo e del BAPoma), imaging renale a partire dalla terza o quarta decade di vita (sorveglianza del carcinoma renale), valutazione dell’imaging toracico annuale (sorveglianza del mesotelioma nei portatori esposti) e test a cascata su tutti i parenti di primo grado. È fondamentale sottolineare che il mesotelioma associato al gene BAP1 viene riconosciuto come un'entità clinica distinta dal mesotelioma indotto dall'amianto: i pazienti affetti da mesotelioma BAP1 tendono ad essere più giovani, hanno una sopravvivenza più lunga dopo la diagnosi e possono presentare profili di risposta alla chemioterapia diversi.
Il gene BAP1 è stato identificato come gene responsabile del cancro ereditario solo dopo il 2011 e non è incluso in molti dei vecchi pannelli genetici per il cancro ereditario. Le famiglie con casi di melanoma uveale, mesotelioma o cluster di tumori insoliti potrebbero presentare la mutazione BAP1-TPDS senza aver mai effettuato i test appropriati.
Il gene BAP1 non è incluso nei vecchi pannelli per il cancro ereditario: le famiglie con storie cliniche di cancro insolite non sono mai state sottoposte a test
La caratterizzazione sistematica del gene BAP1-TPDS è iniziata solo nel 2011. Molte famiglie con varianti patogene del gene BAP1 sono state sottoposte, nel decennio precedente, a pannelli genetici per il cancro ereditario che non includevano il gene BAP1. Gli individui con una storia familiare che include il melanoma uveale, il mesotelioma o un insolito accumulo di melanoma e cancro renale — lo spettro tumorale cardinale associato al gene BAP1 — potrebbero aver ricevuto risultati negativi dai test effettuati prima del 2011 o da pannelli che non hanno mai aggiunto il gene BAP1 al loro elenco di geni. Il sequenziamento dell'intero genoma valuta l'intero genoma e identifica le varianti patogene del gene BAP1 indipendentemente da quando è stato eseguito il sequenziamento, senza alcuna limitazione di un elenco di geni predefinito.
Un risultato positivo al test BAP1 attiva contemporaneamente quattro protocolli di sorveglianza oncologica
A differenza delle sindromi tumorali ereditarie, in cui un singolo gene predispone principalmente a un unico tipo di tumore, la BAP1-TPDS richiede una sorveglianza coordinata su quattro tipi distinti di tumore: il melanoma uveale (oftalmologia), il melanoma cutaneo (dermatologia), il carcinoma a cellule renali (urologia/radiologia) e il mesotelioma (pneumologia/oncologia). Questo coordinamento multispecialistico ha inizio con la prima diagnosi molecolare e prosegue annualmente per tutta la vita. Ciascuna modalità di sorveglianza riguarda un tumore che lo screening standard della popolazione non include: nessun programma generale di screening oncologico esistente copre il melanoma uveale, e lo screening per il mesotelioma non è standard nei portatori di BAP1 non diagnosticati. Una diagnosi molecolare è il prerequisito per l'attivazione di questa rete di sorveglianza multiorganica.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
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