Rischio ereditario di cancro associato al gene ATM — un gene coinvolto nella riparazione dei danni al DNA, presente nell'elenco dei risultati secondari dell'ACMG, che comporta un rischio elevato di cancro al seno, al pancreas e alla prostata e influenza direttamente la sensibilità agli inibitori PARP e alla chemioterapia a base di platino.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza contemporaneamente tutti i 66 esoni dell'ATM: è l'unico modo per individuare in modo affidabile l'intera gamma di varianti dell'ATM, comprese le delezioni estese e le varianti introniche profonde che i pannelli oncologici standard tendono sistematicamente a sottovalutare.
Rischio di cancro ereditario associato alla mutazione del gene ATM
Il gene ATM (ataxia-telangiectasia mutated) codifica una proteina chinasi serina-treonina che funge da regolatore principale della risposta alle rotture del doppio filamento del DNA. Le varianti patogene bialleliche dell'ATM causano l'atassia-telangiectasia (AT), una rara e grave malattia multisistemica caratterizzata da atassia cerebellare, aprassia oculomotoria, immunodeficienza, telangiectasie e un rischio di cancro marcatamente elevato, in particolare per quanto riguarda le neoplasie linfoidi. Le varianti patogene eterozigoti dell'ATM, presenti in circa lo 0,5-1% della popolazione generale, sono associate a una sindrome di predisposizione al cancro meno grave ma clinicamente significativa, che è stata caratterizzata con precisione solo negli ultimi anni attraverso studi di genomica di popolazione su larga scala.
I portatori eterozigoti del gene ATM presentano un rischio stimato di cancro al seno nel corso della vita pari al 20-25% (rispetto a una media della popolazione di circa il 12%); le linee guida NCCN raccomandano una sorveglianza rafforzata del cancro al seno (risonanza magnetica mammaria annuale a partire dai 40 anni) per le persone affette. I portatori del gene ATM sono inoltre esposti a un rischio elevato di cancro al pancreas (circa il 5-7% nel corso della vita, rispetto a circa l'1,5% della media della popolazione), a un rischio elevato di cancro alla prostata negli uomini (in particolare di forma ad alto grado) e a un rischio potenzialmente elevato di cancro al colon-retto e alle ovaie. Il gene ATM è ora incluso nell'elenco dei risultati secondari dell'ACMG SF v3.2, a testimonianza del consenso sul fatto che siano giustificati cambiamenti nella gestione clinica per i portatori identificati.
L'ATM ha implicazioni dirette che vanno oltre la stratificazione del rischio di cancro: si tratta infatti di un biomarcatore teranostico. I tumori che insorgono in pazienti con deficit di ATM possono essere particolarmente sensibili agli agenti che sfruttano le carenze delle vie di riparazione del DNA: inibitori della PARP, chemioterapia a base di platino e inibitori della chinasi ATM attualmente in fase di sperimentazione clinica. Lo stato germinale dell'ATM ora influenza le decisioni relative al trattamento del cancro: l'olaparib è approvato dalla FDA per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione in pazienti con varianti patogene dell'ATM, mentre studi clinici stanno valutando combinazioni di inibitori PARP per il cancro al pancreas nei portatori dell'ATM. Questo duplice ruolo — gestione del rischio di cancro ereditario e selezione del trattamento — rende sempre più urgente la genotipizzazione completa dell'ATM.
Il gene ATM è composto da 66 esoni e presenta oltre 3.000 varianti documentate. Molte delle varianti dell'ATM segnalate sono varianti di significato incerto: per interpretarle correttamente è necessario un sequenziamento completo del gene contestualizzato dal punto di vista funzionale.
Il gene ATM presenta 66 esoni e migliaia di varianti: i pannelli limitati spesso non rilevano gli alleli patogeni rari
Il gene ATM è uno dei geni di predisposizione al cancro più estesi, con una lunghezza di 150 kilobasi e 66 esoni codificanti. Sono state documentate oltre 3.000 varianti di sequenza dell’ATM, la maggior parte delle quali sono varianti missenso di significato incerto. Le varianti troncanti (nonsense, frameshift, siti di splicing essenziali) vengono classificate in modo definitivo come patogene quando vengono identificate. Le grandi delezioni dell'ATM — rilevabili solo tramite l'analisi delle varianti del numero di copie — rappresentano una frazione significativa delle varianti patogene dell'ATM nei casi di cancro familiare e non vengono rilevate in modo affidabile dal sequenziamento standard del pannello. Il sequenziamento dell'intero genoma copre tutti i 66 esoni con analisi simultanea delle varianti del numero di copie, risolvendo l'intero spettro delle varianti dell'ATM.
Lo stato dell'ATM germinale determina ora l'idoneità al trattamento con inibitori della PARP nel cancro alla prostata
La FDA ha approvato olaparib (Lynparza) e rucaparib (Rubraca) per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione in pazienti con varianti patogene del gene ATM, in aggiunta alle varianti dei geni BRCA1/2. Questa approvazione rende il test genetico germinale dell’ATM un requisito diretto per l’accesso al trattamento nei pazienti affetti da carcinoma prostatico: un paziente risultato positivo all’ATM in seguito a un’analisi genetica completa può essere idoneo alla monoterapia con inibitori PARP anziché alla chemioterapia. Gli studi clinici stanno inoltre valutando gli inibitori PARP specificamente nel carcinoma pancreatico ATM-positivo germinale (un contesto con pochissime opzioni approvate). Per una determinazione accurata dello stato somatico rispetto a quello germinale e per la valutazione dell'idoneità al trattamento è necessaria una genotipizzazione completa dell'ATM, non un pannello parziale che potrebbe tralasciare rare varianti troncanti o strutturali.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per il rischio di tumori ereditari ATM e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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