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Rapporto sulle condizioni · Cardiovascolare

Aneurisma Aortico

Il sequenziamento dell'intero genoma individua varianti nei geni FBN1, TGFBR1, MYH11 e in altri geni vascolari, consentendo protocolli di sorveglianza e una pianificazione chirurgica consapevole per la malattia aortica ereditaria.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una dilatazione patologica e localizzata dell'aorta causata da un indebolimento della sua parete, che comporta un rischio di rottura. Circa il 20-30% dei casi è legato a una predisposizione ereditaria.

La malattia aortica toracica ereditaria comprende un gruppo di condizioni che predispongono all'aneurisma e alla dissezione dell'aorta toracica (TAAD), un'emergenza potenzialmente letale in cui la parete aortica si lacera e causa emorragie massive. Circa il 20% degli aneurismi dell'aorta toracica ha una base familiare. Le varianti di FBN1 causano la sindrome di Marfan (prevalenza di circa 1 su 5.000), che interessa l'aorta, gli occhi e lo scheletro. Le varianti di TGFBR1 causano la sindrome di Loeys-Dietz, caratterizzata da una malattia aortica aggressiva a esordio precoce, da caratteristiche craniofacciali e da fragilità dei tessuti. Le varianti di MYH11 causano una TAAD familiare non sindromica, spesso associata a pervietà del dotto arterioso. Tutte e tre seguono un'ereditarietà autosomica dominante. La dissezione aortica può verificarsi senza preavviso con diametri aortici considerati sicuri nella popolazione generale, in particolare nella sindrome di Loeys-Dietz, dove la dilatazione aortica aggressiva e la dissezione possono verificarsi con diametri aortici relativamente piccoli.

FBN1 codifica la fibrillina-1, un importante componente strutturale dei microfibrilli della matrice extracellulare; le varianti patogene indeboliscono il tessuto connettivo e alterano la segnalazione del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β), causando una dilatazione progressiva della radice aortica. Sono state catalogate più di 3.000 varianti di FBN1. TGFBR1 codifica un recettore di tipo I del TGF-β; le varianti a perdita di funzione aumentano paradossalmente la segnalazione del TGF-β nella parete aortica, favorendo la formazione di aneurismi più aggressivi. MYH11 codifica la catena pesante della miosina della muscolatura liscia; le varianti compromettono la contrazione delle cellule muscolari lisce vascolari, riducendo l'integrità della parete aortica. In totale, undici geni presentano un rischio di TAAD ad alta penetranza confermato, ma tre (FBN1, TGFBR1 e MYH11) spiegano la maggior parte dei casi ereditari.

La conferma di una diagnosi di malattia aortica ereditaria trasforma la gestione in una prevenzione aggressiva. Nella malattia correlata a FBN1, l'imaging periodico (ecocardiografia o TC/RM) monitora il diametro della radice aortica; i beta-bloccanti o gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II rallentano la dilatazione aortica e ritardano la dissezione. La sostituzione profilattica della radice aortica viene proposta quando la radice raggiunge una soglia di diametro specifica: tipicamente 5,0-5,5 cm per FBN1, ma molto inferiore (~5,0 cm) per TGFBR1, perché il rischio di dissezione è più elevato a diametri minori. Le soglie specifiche per gene sono fondamentali: utilizzare il criterio sbagliato ritarda un intervento chirurgico necessario e aumenta il rischio di morte improvvisa. L'identificazione di una variante patogena consente il test a cascata dei familiari, orientando la sorveglianza con imaging e la pianificazione chirurgica. Si consiglia la limitazione dell'attività fisica (evitare sport intensi).

Le varianti di FBN1, TGFBR1 e MYH11 presentano fenotipi distinti e soglie chirurgiche diverse: FBN1 di solito più lieve, TGFBR1 più aggressivo con una soglia di dissezione più bassa, MYH11 con TAAD non sindromica.

Le 4 patologie che analizziamo

Aneurisma dell'aorta

Un aneurisma che si sviluppa nella parete della porzione prossimale dell'aorta discendente a partire dall'arco aortico.

Cosa cambia con una diagnosi

Beta-bloccanti, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, sostituzione profilattica della radice aortica, limitazione dell'attività fisica

Geni analizzati

Conosciuto anche come

ruptured abdominal aortic aneurysm; aortic aneurysm (disease); aortic aneurysm of unspecified site, ruptured; ruptured thoracic aneurysm; ruptured thoracic aortic aneurysm; ruptured thoracoabdominal aortic aneurysm; thoracic aortic aneurysm which HAS ruptured

Include 7 sottotipi correlati ↓
  • abdominal aortic aneurysm
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 1
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 2
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 3
  • aortic aneurysm, familial abdominal, 4
  • familial abdominal aortic aneurysm
  • thoracic aortic aneurysm
MONDO:0005160MedGen 362

Aneurisma e dissecazione dell'aorta toracica familiari

Autosomica dominante

Allargamento e lacerazione ereditari dell'aorta toracica, causati da alterazioni in geni come ACTA2, MYH11, MYLK, LOX, PRKG1, MFAP5 e THSD4.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione favorisce un monitoraggio regolare dell'aorta con esami di imaging, il controllo della pressione arteriosa e interventi chirurgici preventivi tempestivi, nonché lo screening dei familiari.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

Erdheim disease; familial aortic dissection; familial non-syndromic TAAD; familial TAAD; FTAAD; nonsyndromic familial thoracic aortic aneurysm and dissection; nonsyndromic heritable thoracic aortic disease; nonsyndromic HTAD; ns-FTAAD; nsHTAD

Include 11 sottotipi correlati ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 1
  • aortic aneurysm, familial thoracic 10
  • aortic aneurysm, familial thoracic 12
  • aortic aneurysm, familial thoracic 2
  • aortic aneurysm, familial thoracic 4
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • aortic aneurysm, familial thoracic 7
  • aortic aneurysm, familial thoracic 8
  • aortic aneurysm, familial thoracic 9
  • Loeys-Dietz syndrome 1
  • Loeys-Dietz syndrome 2
MONDO:0019625Orphanet 91387MedGen 1644766

Sindrome da disfunzione multisistemica del muscolo liscio

Autosomica dominante

Un insieme di condizioni causate da alterazioni in ACTA2 che possono interessare l'aorta, le arterie cerebrali, le pupille, l'intestino e la vescica.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere questa condizione favorisce il monitoraggio con esami di imaging dell'aorta e dei vasi sanguigni cerebrali.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

ACTA2-related smooth muscle dysfunction syndrome; congenital mydriasis, patent ductus arteriosus, thoracic aortic aneurysm, and vasculopathy

Include 2 sottotipi correlati ↓
  • aortic aneurysm, familial thoracic 6
  • Moyamoya disease 5
MONDO:0013452OMIM 613834Orphanet 404463MedGen 462551

Predisposizione all'aneurisma dell'aorta toracica familiare 11

Autosomica dominante

Una predisposizione ereditaria ad aneurisma e dissecazione dell'aorta toracica associata ad alterazioni in FOXE3.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

AAT11

MONDO:0044301OMIM 617349MedGen 1377970

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

I pannelli TAAD standard analizzano 11-20 geni, ma individuano mutazioni in circa il 30% soltanto della malattia aortica toracica familiare non sindromica.

La maggior parte delle forme familiari di patologia dell'aorta toracica resta priva di una diagnosi genetica definitiva

I pannelli TAAD analizzano tipicamente 11-20 geni associati alla malattia aortica ereditaria. Tuttavia, le mutazioni identificabili nei geni noti spiegano solo circa il 30% della TAAD familiare non sindromica. FBN1 e i geni della sindrome di Loeys-Dietz (TGFBR1, TGFBR2) insieme spiegano solo circa il 10% della TAAD familiare. ACTA2 (actina alfa della muscolatura liscia) spiega dal 12 al 21%; MYH11 e altri geni frazioni più piccole. La maggior parte della TAAD familiare resta geneticamente inspiegata, il che suggerisce la presenza di geni non ancora scoperti, un'ereditarietà oligogenica o contributi poligenici. Il sequenziamento dell'intero genoma consente sia l'individuazione di varianti rare sia il calcolo di un punteggio di rischio genomico.

La diagnosi guida le decisioni chirurgiche e previene la dissezione

Quando viene confermata una variante patogena della malattia aortica, le soglie chirurgiche specifiche per gene diventano fondamentali per prevenire la morte improvvisa. La malattia correlata a FBN1 richiede di norma un intervento chirurgico profilattico con diametro della radice aortica di 5,0-5,5 cm; la sindrome di Loeys-Dietz (TGFBR1) richiede un intervento profilattico a diametri molto inferiori (~5,0 cm o anche meno) a causa del rischio di dissezione più elevato con dimensioni minori. Utilizzare la soglia sbagliata (basare le decisioni chirurgiche sulle linee guida per la popolazione generale anziché sui criteri specifici per gene) ritarda un intervento necessario. Il test a cascata identifica i familiari a rischio prima del loro primo esame di imaging, consentendo una sorveglianza per tutta la vita e prevenendo la dissezione aortica improvvisa attraverso la chirurgia preventiva.

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