Risposta agli antidepressivi — Le varianti dei geni CYP2D6 e CYP2C19 determinano se un antidepressivo raggiunge livelli terapeutici, provoca tossicità o non ha alcun effetto alla dose prescritta.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce i diplotipi completi dei geni CYP2D6 e CYP2C19 — i due geni che regolano il metabolismo degli SSRI, degli SNRI e degli antidepressivi triciclici più comunemente prescritti — prima ancora che venga redatta la prima prescrizione.
Risposta agli antidepressivi — CYP2D6 e CYP2C19
La risposta farmacologica agli antidepressivi varia notevolmente da un individuo all’altro, e una parte consistente di tale variazione è determinata geneticamente. Due enzimi del citocromo P450 — CYP2D6 e CYP2C19 — sono responsabili della clearance metabolica primaria della maggior parte degli antidepressivi di uso clinico diffuso. Il CYP2D6 metabolizza la fluoxetina (Prozac), la paroxetina (Paxil), la venlafaxina (Effexor), la duloxetina (Cymbalta), gli antidepressivi triciclici, tra cui l'amitriptilina e la nortriptilina, e diversi antipsicotici utilizzati come coadiuvanti nella depressione resistente al trattamento. Il CYP2C19 metabolizza il citalopram (Celexa), l'escitalopram (Lexapro), la sertralina (Zoloft), l'amitriptilina e la clomipramina.
I fenotipi dei metabolizzatori del CYP2D6 coprono un ampio spettro. I metabolizzatori lenti (PM) possiedono due alleli con perdita di funzione e non riescono a metabolizzare gli antidepressivi, che sono substrati del CYP2D6, a velocità normali: a dosi standard, il farmaco si accumula nell’organismo, causando tossicità che include il prolungamento dell’intervallo QT, il rischio di sindrome serotoninergica ed effetti avversi che portano alla sospensione del trattamento. I metabolizzatori ultra-rapidi (UM) possiedono alleli CYP2D6 funzionali duplicati o multipli e metabolizzano i farmaci così rapidamente da non raggiungere mai concentrazioni plasmatiche terapeutiche con il dosaggio standard. I metabolizzatori intermedi presentano un fenotipo intermedio attenuato. I PM del CYP2C19 accumulano escitalopram e citalopram: nel 2012 la FDA ha emesso una linea guida sul limite di dosaggio per il citalopram, facendo specifico riferimento allo stato di metabolizzatore lento del CYP2C19 e limitando la dose massima per ridurre il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.
Le linee guida del CPIC (Livello A) forniscono raccomandazioni terapeutiche relative al CYP2D6 e al CYP2C19 per diversi antidepressivi: si raccomandano alternative o aggiustamenti posologici per i pazienti con metabolismo normale (PM) e ultranormale (UM) in caso di antidepressivi triciclici; si raccomanda una riduzione della dose per i pazienti con metabolismo normale (PM) del CYP2C19 in terapia con citalopram ed escitalopram; si raccomandano invece agenti alternativi per i pazienti con metabolismo normale (PM) del CYP2D6 in terapia con paroxetina e fluoxetina. I test di farmacogenomica psichiatrica stanno diventando sempre più uno standard di cura per la depressione resistente al trattamento: gli studi dimostrano che la selezione di antidepressivi guidata dal genotipo riduce i cambi di terapia e accorcia i tempi di remissione rispetto alla prescrizione standard basata su tentativi ed errori.
Il CYP2D6 presenta oltre 100 alleli "star" identificati, caratterizzati da un'attività altamente variabile. Le variazioni nel numero di copie del gene — comprese le delezioni e le duplicazioni complete — sono comuni e determinano i fenotipi dei metabolizzatori ultraveloci e lenti, che hanno le conseguenze più significative sulla risposta agli antidepressivi.
I pannelli genetici standard utilizzati in psichiatria analizzano una serie limitata di varianti dei geni CYP2D6 e CYP2C19. Il sequenziamento dell'intero genoma permette di determinare il diplotipo completo degli alleli principali, comprese le varianti del numero di copie e gli alleli rari che sfuggono ai pannelli standard.
Le varianti del numero di copie del gene CYP2D6 richiedono un rilevamento a livello genomico
Lo stato di metabolizzatore ultra-rapido del CYP2D6 deriva più comunemente dalla duplicazione genica: un individuo è portatore di 3, 4 o più copie di un allele funzionale del CYP2D6. I pannelli farmacogenomici standard basati sugli SNP sono in grado di identificare i principali alleli con perdita di funzione, ma spesso non riescono a quantificare in modo affidabile il numero di copie del CYP2D6 né a distinguere i genotipi con numeri di copie intermedi. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce sia l'identificazione delle varianti che l'analisi del numero di copie nel locus CYP2D6, consentendo l'assegnazione completa del diplotipo, compresi gli alleli di duplicazione che definiscono lo stato di metabolizzatore ultra-rapido — il fenotipo in cui le dosi standard di antidepressivi falliscono completamente.
Un unico risultato genomico copre tutti gli antidepressivi che potrebbero mai esserti prescritti
La gestione dei farmaci psichiatrici raramente si riduce alla scelta di un unico farmaco. La maggior parte dei pazienti affetti da depressione prova diversi farmaci nel corso della propria vita: SSRI, SNRI, terapia di potenziamento con antipsicotici atipici, TCA per i casi refrattari. Ogni nuovo farmaco solleva una nuova questione farmacogenomica. Un diplotipo completo di CYP2D6 e CYP2C19 ottenuto dal sequenziamento dell'intero genoma risponde alla domanda sul metabolizzatore per tutti i farmaci substrati di CYP2D6 e CYP2C19 contemporaneamente e in modo permanente: il risultato si applica a ogni futura decisione di prescrizione, non solo a quella attuale.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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