Spondilite anchilosante — L'HLA-B27 è presente nel 90-95% dei pazienti, ma la diagnosi richiede comunque in media 7-10 anni; durante questo periodo, in assenza di un trattamento antinfiammatorio, si accumulano danni irreversibili alle articolazioni sacroiliache e spinali.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente una tipizzazione completa degli alleli HLA-B — identificando il sottotipo specifico HLA-B27 associato a un rischio differenziale di malattia — favorendo una diagnosi precoce della lombalgia infiammatoria e consentendo un accesso tempestivo alla terapia biologica che previene il danno strutturale.
Spondilite anchilosante — HLA-B27
La spondilite anchilosante (SA), nota anche come spondiloartrite assiale radiografica (r-axSpA), è un'artrite infiammatoria cronica a mediazione immunitaria che colpisce prevalentemente le articolazioni sacroiliache e la colonna vertebrale. L'AS colpisce circa lo 0,1-0,5% della popolazione europea ed è fortemente associata all'HLA-B27, presente nel 90-95% dei pazienti affetti da AS nella popolazione europea, rispetto a circa l'8% della popolazione europea generale. Nonostante questo forte segnale genetico, il tempo medio che intercorre tra l’insorgenza dei sintomi e la diagnosi di AS è di 7-10 anni, durante i quali l’infiammazione spinale attiva causa un danno strutturale progressivo — erosione sacroiliaca, formazione di sindesmofiti ed eventuale fusione vertebrale (“colonna a bambù”) — che è prevenibile con una terapia biologica precoce.
L'HLA-B27 non è un singolo allele, bensì una famiglia di varianti strettamente correlate. Sono stati descritti oltre 170 sottotipi di HLA-B27 (da B*27:02 a B*27:173). I sottotipi comunemente associati alla malattia nelle popolazioni europee (B*27:05, B*27:02) comportano il rischio più elevato di spondilite anchilosante. B*27:06 (comune nel Sud-Est asiatico) e B*27:09 (in Sardegna) sono associati a un rischio di AS notevolmente inferiore, nonostante condividano la maggior parte della struttura proteica del B27 — una scoperta che ha contribuito alla comprensione del meccanismo patogenico. Il B*27:01 è raro ed è anch'esso associato a un basso rischio di malattia. La determinazione completa del sottotipo HLA-B27, piuttosto che un semplice risultato B27 positivo/negativo, fornisce informazioni clinicamente significative sul livello di rischio di AS in un individuo B27-positivo, particolarmente rilevanti per le popolazioni di ascendenza non europea.
The clinical utility of HLA-B27 typing in AS lies primarily in accelerating diagnosis. In a young adult presenting with inflammatory back pain (onset <45 years, insidious onset, morning stiffness >30 minutes, improvement with exercise, no improvement with rest), HLA-B27 positivity combined with suggestive imaging makes an AS diagnosis highly likely — ASAS classification criteria for axial spondyloarthritis include HLA-B27 as a major criterion. The biological rationale for damage prevention with early TNF inhibitor or IL-17 inhibitor treatment is well-established: these therapies suppress spinal inflammation but do not reverse established structural lesions. HLA-B27 testing in the early phase of inflammatory back pain is cost-effective if it accelerates time to diagnosis and biologic therapy by even 1-2 years.
I genotipi HLA-B*27:06 (popolazioni del Sud-Est asiatico) e B*27:09 (Sardegna) comportano un rischio di artrite reumatoide notevolmente inferiore, nonostante un risultato positivo al test per il B27. L'identificazione dei sottotipi tramite il sequenziamento dell'intero genoma consente di distinguere i sottotipi B27 ad alto rischio da quelli a basso rischio.
I test commerciali standard per l'HLA-B27 riportano un risultato positivo o negativo senza specificarne il sottotipo. La tipizzazione completa dell'HLA-B ottenuta tramite sequenziamento dell'intero genoma identifica il sottotipo specifico di B27, distinguendo i sottotipi ad alto rischio da quelli a basso rischio, che risultano clinicamente indistinguibili con i test standard.
L'HLA-B*27:06 risulta positivo al B27, ma comporta un rischio di spondilite anchilosante molto inferiore rispetto al B*27:05: il sottotipo è determinante
I test commerciali standard per l'HLA-B27 riportano un risultato dicotomico: B27 positivo o B27 negativo. Il genotipo B*27:06, comune nella popolazione thailandese e in altre popolazioni del Sud-Est asiatico, risulta positivo nei test standard per l'HLA-B27, ma comporta un rischio di spondilite anchilosante notevolmente inferiore. Un paziente del Sud-Est asiatico che risulta B27-positivo e viene informato di avere "un allele ad alto rischio per la spondilite anchilosante" potrebbe ricevere informazioni inaccurate sul rischio se è portatore di B*27:06 anziché di B*27:05 o B*27:02. La tipizzazione completa dell'allele HLA-B con risoluzione a 4 cifre ottenuta dal sequenziamento dell'intero genoma identifica il sottotipo B27 preciso, consentendo una stratificazione accurata del rischio e una consulenza appropriata.
Lo stesso test che valuta l'HLA-B27 copre anche tutti gli altri alleli HLA rilevanti dal punto di vista farmacogenomico
I pazienti affetti da AS in terapia con farmaci biologici — inibitori del TNF (adalimumab, etanercept) o inibitori dell’IL-17 (secukinumab, ixekizumab) — sono spesso seguiti anche per comorbilità che richiedono farmaci con considerazioni farmacogenomiche relative all’HLA. Lo stesso stato HLA-B*27 derivante dal sequenziamento dell'intero genoma viene generato insieme a HLA-B*57:01 (rischio abacavir), HLA-B*15:02 (rischio carbamazepina nei pazienti asiatici) e HLA-B*58:01 (rischio allopurinolo). I pazienti affetti da AS a cui viene prescritto l'allopurinolo per la gotta concomitante — comune data la presenza di fattori di rischio metabolici condivisi — traggono beneficio dalla conoscenza del proprio stato HLA-B*58:01. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce tutti questi risultati da un unico campione di DNA.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
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