Sindrome di Angelman — una grave patologia dello sviluppo neurologico causata da quattro diversi meccanismi genetici, che richiede l’identificazione del sottotipo molecolare ora che gli studi clinici sulla terapia genica rendono la genotipizzazione precisa direttamente terapeutica.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di caratterizzare contemporaneamente tutti e quattro i meccanismi molecolari alla base della sindrome di Angelman — varianti del gene UBE3A, delezioni 15q11-q13, disomia uniparentale paterna e difetti dei centri di improntaggio — nell'era delle terapie di precisione emergenti.
Sindrome di Angelman
La sindrome di Angelman (AS) è una grave malattia dello sviluppo neurologico caratterizzata da disabilità intellettiva, assenza del linguaggio, convulsioni, atassia, microcefalia, tratti facciali caratteristici e un comportamento particolarmente allegro e socievole, con frequenti sorrisi e risate. Colpisce circa 1 persona su 12.000-20.000. La condizione è causata dalla perdita di funzione della copia materna del gene UBE3A sul cromosoma 15q11-q13, che codifica una ligasi E3 dell'ubiquitina. L'UBE3A è soggetto a impronta genomica nei neuroni: solo la copia ereditata dalla madre viene espressa, mentre quella paterna viene silenziata da un trascritto antisenso non codificante (UBE3A-ATS). La perdita della copia materna di UBE3A elimina quindi l'espressione della proteina UBE3A nei neuroni.
La sindrome di Angelman è causata da quattro distinti meccanismi genetici, ciascuno con rischi di ricorrenza e implicazioni terapeutiche differenti: (1) ampie delezioni materne nel segmento 15q11-q13 — la causa più comune, responsabile di circa il 70-75% dei casi, rilevabile tramite microarray cromosomico o analisi delle varianti del numero di copie; (2) Disomia uniparentale paterna (UPD) del cromosoma 15 — due copie paterne e nessuna copia materna, che rappresenta circa il 7% dei casi, rilevabile tramite analisi della metilazione; (3) Difetti del centro di imprinting — microdelezioni o errori epigenetici che interessano la regione di controllo dell'imprinting, che rappresentano circa il 3% dei casi; (4) Varianti di sequenza UBE3A — varianti intrageniche patogene nel gene UBE3A che rappresentano circa il 10-15% dei casi, rilevabili tramite sequenziamento genico. Circa il 10% dei casi di AS diagnosticati clinicamente rimane irrisolto a livello molecolare.
Il panorama terapeutico della sindrome di Angelman è stato rivoluzionato dalle nuove terapie a base di oligonucleotidi antisenso (ASO), progettate per silenziare il trascritto paterno di UBE3A-ATS, sbloccando l’espressione paterna di UBE3A e ripristinando la proteina UBE3A neuronale. Sono in corso diversi studi clinici (tra cui GTX-102 e altri) o sono stati già riportati risultati preliminari. Queste terapie agiscono attivando l'allele paterno silenziato dell'UBE3A e richiedono quindi che la copia paterna dell'UBE3A sia intatta; sono quindi rilevanti solo per i pazienti in cui la perdita della funzione materna non è accompagnata dalla perdita dell'allele paterno (ad esempio, delezioni, UPD e difetti di imprinting, non varianti della sequenza dell'UBE3A in cui la copia paterna è ancora silenziata ma intatta). Conoscere il meccanismo molecolare è essenziale per l'idoneità alla sperimentazione.
I quattro meccanismi alla base della sindrome di Angelman presentano rischi di ricorrenza diversi: le delezioni e le varianti del gene UBE3A possono essere di tipo familiare; l’UPD presenta un basso rischio di ricorrenza; le microdelezioni del centro di improntaggio possono ricomparire in fino al 50% dei casi. Una classificazione molecolare accurata è determinante per la consulenza genetica.
La diagnosi della sindrome di Angelman richiede diversi esami: analisi della metilazione, microarray cromosomico e sequenziamento del gene UBE3A. Il sequenziamento dell'intero genoma permette di valutare tutti e quattro i meccanismi molecolari in un unico esame, comprese le variazioni del numero di copie, i difetti di imprinting e le varianti di sequenza del gene UBE3A.
I lunghi percorsi diagnostici con test multipli consecutivi ritardano il trattamento in una patologia in cui il tempo è un fattore cruciale
L'attuale prassi diagnostica standard per i casi sospetti di sindrome di Angelman prevede una sequenza di test: prima la PCR specifica per la metilazione o la MLPA (che rileva delezioni, UPD e difetti di imprinting), seguita dal microarray cromosomico se la metilazione risulta anomala, e infine dal sequenziamento del gene UBE3A se lo studio della metilazione è normale. Ogni fase richiede tempo, campioni e costi aggiuntivi. Il tempo medio per la diagnosi della sindrome di Angelman è di circa 3 anni dall'insorgenza dei sintomi: un ritardo durante il quale le famiglie vivono senza risposte e, cosa fondamentale, prima che possano essere potenzialmente avviate terapie emergenti. Il sequenziamento dell'intero genoma valuta contemporaneamente tutti e quattro i meccanismi molecolari.
Per poter beneficiare della terapia ASO è necessario individuare il meccanismo all'origine della malattia
Il GTX-102 e gli oligonucleotidi antisenso simili che prendono di mira l’UBE3A-ATS agiscono sbloccando l’espressione dell’allele paterno dell’UBE3A. Affinché ciò ripristini la funzione neuronale dell’UBE3A, l’allele paterno dell’UBE3A deve essere presente e intatto. I pazienti con grandi delezioni 15q11-q13 — che sono completamente privi dell'allele paterno di UBE3A — non sono candidati a questa terapia basata su tale meccanismo. I pazienti con varianti della sequenza UBE3A hanno un allele UBE3A paterno intatto che potrebbe potenzialmente essere sbloccato. Stabilire il meccanismo molecolare preciso — delezione vs. UPD vs. difetto di imprinting vs. variante UBE3A — è quindi un prerequisito per l'arruolamento nella sperimentazione clinica e la futura selezione della terapia approvata.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
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