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Rapporto sulle condizioni · Neurologico

Malattia di Alzheimer

Il sequenziamento dell'intero genoma legge per intero il gene APOE, quindi rileva il suo stato ε2, ε3 o ε4 e varianti APOE più rare che un semplice test per ε4 può non individuare. Controlla inoltre PSEN1, PSEN2 e APP alla ricerca delle varianti alla base dell'Alzheimer familiare a esordio precoce.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata dalla perdita di funzionalità e dalla morte delle cellule nervose in diverse aree del cervello, che porta al deterioramento delle funzioni cognitive, come la memoria e il linguaggio

La malattia di Alzheimer è la causa più comune di demenza, con una quota del 50-60% di tutti i casi di demenza, e colpisce oltre 50 milioni di persone nel mondo. Esistono due forme genetiche distinte: l'Alzheimer familiare a esordio precoce (meno di 65 anni, circa il 5-10% di tutti i casi), causato da varianti autosomiche dominanti ad alta penetranza in PSEN1, PSEN2 o APP, con esordio talvolta già nei 30 anni; e l'Alzheimer a esordio tardivo (oltre 65 anni, circa il 90% dei casi), che ha un'architettura genetica complessa. L'allele APOE ε4 è il più importante fattore di rischio genetico noto per la forma a esordio tardivo, ma la presenza di APOE ε4 influisce sul rischio; non predice né causa la malattia di Alzheimer.

L'allele APOE ε4 è comune: circa una persona su cinque ne porta almeno una copia. Una copia aumenta il rischio di Alzheimer da due a tre volte rispetto a ε3/ε3, e due copie lo aumentano da 8 a 12 volte. Nel 2024, uno studio su più di 10.000 persone ha proposto di considerare due copie di ε4 come una forma genetica distinta di Alzheimer: dai 55 anni, gli omozigoti ε4 presentavano livelli di biomarcatori dell'Alzheimer molto più elevati rispetto agli omozigoti ε3, e i sintomi comparivano prima, intorno ai 65 anni in media. Anche così, molti portatori di ε4 non sviluppano mai una demenza, e molte persone senza ε4 la sviluppano. I parenti di primo grado di una persona con Alzheimer hanno un rischio di demenza nell'arco della vita del 20–25%, rispetto a circa il 10% nella popolazione generale.

Perché alcuni portatori di ε4 restano in buona salute? In parte la risposta sta in altre varianti. Una rara variante di APOE, Christchurch (R136S), è stata riscontrata in una donna di una famiglia colombiana la cui variante PSEN1 di solito causa demenza intorno ai 40 anni; era portatrice di due copie di Christchurch e non ha avuto problemi di memoria fino ai 70 anni. Nel 2024, una rara variante nel gene della fibronectina FN1 (rs140926439) è stata associata a una probabilità di Alzheimer inferiore di circa il 70% in persone con due copie di ε4, e a sintomi che comparivano circa tre anni più tardi. Nel 2026, ricercatori della Columbia University hanno descritto come questo potrebbe funzionare: ε4 fa accumulare la fibronectina attorno ai vasi sanguigni del cervello e indebolisce la barriera emato-encefalica, e la riduzione della fibronectina ha ripristinato la barriera in modelli cellulari e animali. Si tratta di ricerca di laboratorio, e da essa non è ancora derivato alcun trattamento.

La malattia familiare a esordio precoce causata da varianti patogeniche in PSEN1 o PSEN2 segue un'ereditarietà autosomica dominante con penetranza di circa il 100%; una diagnosi è definitiva. Per la forma a esordio tardivo, lo stato APOE da solo fornisce informazioni incomplete. I risultati di APOE ε4 richiedono un'attenta consulenza genetica, poiché il rischio è probabilistico, non deterministico. Una diagnosi genetica consente l'iscrizione a studi clinici di prevenzione, decisioni consapevoli sulle modifiche dello stile di vita e consulenza riproduttiva. Conoscere il proprio stato genetico permette di definire strategie di prevenzione personalizzate prima della comparsa dei sintomi.

La patologia che analizziamo

Cosa cambia con una diagnosi

Screening mirato, stimolazione cognitiva, ottimizzazione della salute cardiovascolare, terapie anti-amiloide (lecanemab), idoneità a trial clinici di prevenzione

Geni analizzati

Conosciuto anche come

AD; Alzheimer dementia; Alzheimer disease, familial; Alzheimer's dementia; Alzheimer's disease; Alzheimers disease; presenile and senile dementia

Include 21 sottotipi correlati ↓
  • Alzheimer disease 10
  • Alzheimer disease 11
  • Alzheimer disease 12
  • Alzheimer disease 13
  • Alzheimer disease 14
  • Alzheimer disease 16
  • Alzheimer disease 17
  • Alzheimer disease 18
  • Alzheimer disease 19
  • Alzheimer disease 2
  • Alzheimer disease 3
  • Alzheimer disease 4
  • Alzheimer disease 5
  • Alzheimer disease 6
  • Alzheimer disease 7
  • Alzheimer disease 8
  • Alzheimer disease type 1
  • Alzheimer disease without neurofibrillary tangles
  • Alzheimer disease, familial early-onset, with coexisting amyloid and prion pathology
  • early-onset autosomal dominant Alzheimer disease
  • familial Alzheimer disease
MONDO:0004975Orphanet 238616MedGen 1853

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Il solo test di APOE non rileva le varianti a esordio precoce e centinaia di loci di rischio. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) offre un quadro completo del rischio genetico di demenza.

Un test per ε4 da solo non mostra gran parte del quadro

Molti test indicano soltanto se si è portatori di ε4. Il sequenziamento dell'intero genoma legge tutto il gene APOE, quindi individua anche varianti rare come Christchurch, e legge per intero PSEN1, PSEN2, APP e TREM2. Per le famiglie con Alzheimer a esordio precoce, un test per ε4 non rileva le varianti in PSEN1, PSEN2 o APP che ne sono la causa. Le numerose varianti comuni emerse dagli studi sull'intero genoma sono combinate separatamente, nel nostro punteggio di rischio per l'Alzheimer.

Un riscontro genetico apre la strada alla prevenzione e all'accesso a terapie emergenti

Una variante in PSEN1, PSEN2 o APP che causa malattia conferma l'Alzheimer familiare a esordio precoce. I parenti possono quindi essere sottoposti al test per la stessa variante prima della comparsa dei sintomi, partecipare a studi di prevenzione come DIAN-TU e ricevere una consulenza riproduttiva. Lo stato APOE è rilevante anche per il trattamento: la scheda tecnica del lecanemab richiede il test per ε4 prima dell'inizio della terapia, perché le persone con due copie di ε4 (circa il 15% delle persone con Alzheimer) sono le più esposte al rischio di edema e sanguinamento cerebrale (ARIA) con questi farmaci. Conoscere il proprio stato fin dall'inizio consente inoltre di agire in tempo sui rischi modificabili, come la pressione arteriosa e l'attività fisica.

Limitazioni

  • L'allele APOE ε4 aumenta il rischio di Alzheimer, ma non lo determina. Molti portatori di ε4 non sviluppano mai una demenza, e molte persone senza ε4 la sviluppano.
  • Questo referto analizza APOE, APP, PSEN1, PSEN2 e TREM2. Le varianti protettive in altri geni, come FN1, non sono ancora interpretate.
  • Un risultato in PSEN1, PSEN2 o APP, oppure due copie di APOE ε4, dovrebbe essere discusso con un consulente genetico e confermato da un servizio di genetica clinica prima di essere utilizzato per decisioni di cura.

Riferimenti

  1. Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D et al., 2024. APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease. Nature medicine
  2. Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M et al., 2019. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature medicine
  3. Bhattarai P, Gunasekaran TI, Belloy ME et al., 2024. Rare genetic variation in fibronectin 1 (FN1) protects against APOEε4 in Alzheimer's disease. Acta neuropathologica
  4. Bhattarai P, Yilmaz E, Cakir EÖ et al., 2026. Fibronectin mediates APOE4-driven blood-brain barrier dysfunction in Alzheimer's disease. Nature aging
  5. Eisai Inc., 2026. LEQEMBI (lecanemab-irmb) prescribing information. U.S. Food and Drug Administration

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