Carenza di alfa-1 antitripsina — una causa genetica comune di enfisema a esordio precoce e di malattie epatiche che rimane non diagnosticata in media per 7 anni dopo la comparsa dei sintomi.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza il gene SERPINA1 nella sua interezza, identificando tutti gli alleli Pi — comprese le rare combinazioni eterozigoti composte — per determinare il genotipo completo e prevedere il rischio di patologie polmonari ed epatiche.
Carenza di alfa-1 antitripsina
Il deficit di alfa-1 antitripsina (AATD) è una malattia autosomica codominante causata da varianti patogene nel gene SERPINA1, che codifica l'alfa-1 antitripsina (AAT) — un inibitore delle proteasi seriniche prodotto principalmente dagli epatociti che protegge il parenchima polmonare dalla distruzione mediata dall'elastasi dei neutrofili. Si stima che l'AATD colpisca 1 individuo su 2.500 di origine europea e circa 3,4 milioni di persone in tutto il mondo, rendendola una delle malattie monogeniche gravi più comuni — eppure rimane cronicamente e gravemente sottodiagnosticata. Il tempo mediano che intercorre tra i primi sintomi respiratori e la diagnosi è di 7-8 anni, durante i quali si accumula un danno polmonare irreversibile.
Gli alleli SERPINA1 sono designati secondo la nomenclatura Pi (inibitore della proteasi). L'allele normale è Pi*M. Le varianti clinicamente più significative sono Pi*Z (p.Glu342Lys; rs28929474) e Pi*S (p.Glu264Val; rs17580). Gli omozigoti Pi*ZZ — il genotipo più gravemente colpito — presentano livelli sierici di AAT pari a circa il 15% del normale, a causa sia della ridotta secrezione che della polimerizzazione intraepatica della proteina Z mal ripiegata. Gli eterozigoti composti Pi*SZ presentano livelli di AAT pari a circa il 40% del normale e sono esposti a un rischio elevato, ma inferiore, di malattia polmonare. La proteina Z polimerizzante si accumula negli epatociti, causando una malattia epatica progressiva (cirrosi, carcinoma epatocellulare) in un sottogruppo di individui Pi*ZZ attraverso un meccanismo tossico di guadagno di funzione distinto, indipendente dalla via della malattia polmonare.
La terapia di potenziamento con inibitori della proteasi alfa-1 per via endovenosa (Prolastin, Zemaira, Aralast) rallenta la progressione dell’enfisema nei pazienti Pi*ZZ con ostruzione delle vie aeree consolidata: si tratta dell’unico trattamento approvato specifico per questa condizione. Il beneficio in termini di sopravvivenza è più marcato quando la terapia inizia prima che si verifichi una significativa distruzione polmonare. Il fumo accelera drasticamente la malattia polmonare da AATD; i fumatori affetti da Pi*ZZ perdono la funzionalità polmonare 3-4 volte più velocemente rispetto ai non fumatori con AATD. Una diagnosi precoce consente di fornire consulenza per smettere di fumare prima che si verifichino danni irreversibili, di evitare l'esposizione professionale a polveri e fumi e di iniziare la terapia di potenziamento nella fase ottimale della malattia.
Sono state descritte oltre 120 varianti del gene SERPINA1. Gli alleli rari (Pi*I, Pi*F, Pi*P, Pi*Null) determinano una gamma di fenotipi di deficit di AAT che va da un deficit intermedio alla completa assenza della proteina secreta.
I test standard per l'AATD verificano gli alleli Z e S separatamente. Per una genotipizzazione completa del gene SERPINA1 è necessario determinare l'intera struttura allelica, compresi gli alleli rari che stabiliscono se un paziente è affetto da AATD o è semplicemente portatore di un allele carente.
Gli eterozigoti composti Pi*SZ spesso non vengono individuati dai test binari Z/S
I test di screening per l'AATD, sia quelli da eseguire presso il punto di cura che quelli di laboratorio standard, sono ottimizzati per rilevare l'allele Z (Pi*Z) e riportare i genotipi Pi*MZ o Pi*ZZ. L'eterozigosi composta Pi*SZ — che comporta un rischio significativo di malattia polmonare ed è presente in circa 1 persona su 625 di discendenza europea — richiede la caratterizzazione simultanea sia dell'allele Z che dell'allele S. Le rare varianti del SERPINA1 non incluse nei pannelli limitati producono livelli di AAT equivalenti a Pi*MZ o Pi*ZZ in pazienti che risultano "normali" agli screening basati esclusivamente sull'allele Z. La genotipizzazione completa del SERPINA1 tramite sequenziamento dell'intero genoma identifica simultaneamente tutti gli alleli, comprese le rare combinazioni eterozigoti composte che appaiono normali nei test binari.
Distinguere il Pi*MZ dal Pi*ZZ determina l'idoneità alla terapia di potenziamento
Le linee guida NICE, ERS e ATS raccomandano la terapia di potenziamento con AAT per i pazienti Pi*ZZ e Pi*null con malattia polmonare ostruttiva accertata, ma non per i portatori Pi*MZ. Le implicazioni cliniche ed economiche di questa distinzione genotipica sono significative: la terapia di potenziamento costa circa 50.000-100.000 dollari all’anno. Una genotipizzazione accurata distingue i pazienti idonei alla terapia di potenziamento dai portatori che necessitano solo di sorveglianza e consulenza sui fattori di rischio. Senza una genotipizzazione completa del SERPINA1, un paziente Pi*SZ con un livello di AAT molto basso potrebbe essere classificato erroneamente come Pi*MZ e vedersi negato il trattamento appropriato — o, al contrario, a un portatore Pi*MZ con BPCO concomitante potrebbe essere prescritta una terapia di potenziamento che le linee guida sull'AATD non supportano.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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