Ipersensibilità all'allopurinolo — HLA-B*58:01, l'allele che trasforma il farmaco contro la gotta più prescritto al mondo in una reazione di Stevens-Johnson potenzialmente letale, presente fino all'8% dei pazienti cinesi di etnia Han.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una tipizzazione completa dell'HLA di classe I — che copre contemporaneamente l'HLA-B*58:01 e tutti gli altri alleli HLA rilevanti dal punto di vista farmacogenomico — consentendo di valutare la sicurezza dell'allopurinolo prima della prima somministrazione.
Ipersensibilità all'allopurinolo — HLA-B*58:01
L'allopurinolo è il farmaco ipouricemizzante più comunemente prescritto per la gotta e l'iperuricemia, utilizzato da decine di milioni di pazienti in tutto il mondo. In una parte dei pazienti, l'allopurinolo provoca gravi reazioni avverse cutanee: la sindrome da ipersensibilità all'allopurinolo (AHS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Il tasso di mortalità della TEN indotta dall'allopurinolo è di circa il 20-30%, e la SJS indotta dall'allopurinolo rappresenta una quota sproporzionata di tutti i casi di SJS nelle popolazioni del Sud-Est asiatico, dove la gotta è comune e l'HLA-B*58:01 è prevalente.
L'HLA-B*58:01 è il principale fattore di rischio genetico per le reazioni avverse cutanee gravi indotte dall'allopurinolo. La frequenza allelica dell'HLA-B*58:01 varia notevolmente a seconda dell'etnia: circa il 6-8% nei cinesi Han, il 6-8% nei thailandesi, il 3-4% nei coreani, il 2% nei vietnamiti e meno dell'1% nelle popolazioni di origine europea e africana. Nelle popolazioni cinesi Han, praticamente tutti i casi di SJS/TEN indotti dall'allopurinolo si verificano in portatori di HLA-B*58:01 — il valore predittivo positivo è sufficientemente elevato da consentire ai programmi di screening prospettico dell'HLA-B*58:01 a Taiwan di ridurre drasticamente l'incidenza di SJS/TEN indotti dall'allopurinolo in quella popolazione. Il meccanismo prevede la presentazione dell’antigene dell’allopurinolo o dei suoi metaboliti, mediata dall’HLA-B*58:01, ai linfociti T citotossici CD8+.
Le linee guida CPIC di livello A relative all'allopurinolo e all'HLA-B*58:01 raccomandano di prescrivere ai pazienti HLA-B*58:01-positivi un farmaco alternativo per la riduzione dei livelli di urati (febuxostat, probenecid o pegloticase). Per i pazienti HLA-B*58:01-negativi, la prescrizione di allopurinolo è sicura dal punto di vista della farmacogenomica HLA. Queste linee guida sono state formalmente adottate dalle agenzie regolatorie di Taiwan (screening obbligatorio prima della somministrazione di allopurinolo), Thailandia e Hong Kong, con una crescente diffusione anche altrove grazie all'espansione delle infrastrutture di prescrizione guidate dalla farmacogenomica. Negli Stati Uniti, il CPIC raccomanda di sottoporre a test tutti i pazienti di origine asiatica prima dell'inizio della terapia con allopurinolo.
Esistono test commerciali per l'allele singolo HLA-B*58:01 destinati alle popolazioni asiatiche. Il sequenziamento dell'intero genoma consente una tipizzazione HLA completa, che copre contemporaneamente tutti gli alleli HLA a rischio dal punto di vista farmacogenomico (B*58:01, B*15:02, B*57:01, A*31:01), garantendo così la massima sicurezza nella prescrizione di diverse classi di farmaci.
Un singolo risultato per l'HLA-B*58:01 fornisce una risposta solo riguardo all'allopurinolo, mentre la tipizzazione HLA completa fornisce molte più risposte
I test HLA-B*58:01 point-of-care sono concepiti per rispondere a una singola questione farmacogenomica prima della somministrazione di un singolo farmaco. Un paziente affetto da gotta che sta seguendo anche una terapia anti-HIV, un trattamento per l’epilessia o che dovrà sottoporsi a chemioterapia in futuro presenta contemporaneamente diverse questioni farmacogenomiche relative all’HLA: HLA-B*58:01 (allopurinolo), HLA-B*57:01 (abacavir), HLA-B*15:02 (carbamazepina) e HLA-A*31:01 (carbamazepina nelle popolazioni non asiatiche). La tipizzazione HLA completa tramite sequenziamento dell'intero genoma risponde a tutte queste domande in un unico test, fornendo una cartella farmacogenomica permanente che copre tutte le associazioni HLA-farmaco note e future.
Il febuxostat — l'alternativa all'allopurinolo — presenta alcune particolarità che richiedono un contesto clinico
Ai portatori di HLA-B*58:01 che non possono assumere allopurinolo viene solitamente proposto il febuxostat (Uloric) come inibitore della XO alternativo per la riduzione dell'acido urico. Il febuxostat non presenta associazioni HLA e non causa SJS/TEN. Tuttavia, il febuxostat comporta un rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattie cardiovascolari accertate (in base allo studio CARES), rendendolo un'alternativa meno adatta per alcuni pazienti con comorbilità cardiovascolari e gotta. Fornire una tipizzazione HLA completa — stabilendo che un paziente è HLA-B*58:01 positivo prima ancora che venga prescritto l'allopurinolo — consente al medico di selezionare il febuxostat o un'altra strategia di riduzione dell'urato fin dall'inizio, nel contesto di una valutazione clinica completa.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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