Sindrome di Alagille — una malattia multisistemica che colpisce i dotti biliari, il cuore, lo scheletro e gli occhi, per la quale nel 2021 è stata approvata la prima terapia mirata (maralixibat) e in cui la conferma molecolare è determinante sia per l'idoneità al trattamento che per la prognosi.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza sia il gene JAG1 che il gene NOTCH2 — comprese le delezioni estese che rappresentano il 7% dei casi di JAG1 — fornendo una diagnosi molecolare che i pannelli standard basati esclusivamente sul sequenziamento potrebbero non rilevare.
Sindrome di Alagille
La sindrome di Alagille (ALGS) è una malattia multisistemica autosomica dominante causata da varianti patogene nel gene JAG1 (~97% dei casi, cromosoma 20p12.2) o NOTCH2 (~2-3%, cromosoma 1p12). Il gene JAG1 codifica un ligando nella via di segnalazione Notch, fondamentale per la determinazione del destino cellulare durante lo sviluppo embrionale dei dotti biliari, del cuore, del sistema vascolare, dello scheletro e degli occhi. Sono state segnalate oltre 600 diverse varianti patogene del gene JAG1, tra cui varianti missenso, nonsense, frameshift, varianti del sito di splicing e delezioni dell'intero gene o di più esoni (~7% dei casi). L'ALGS colpisce circa 1 neonato su 30.000-50.000.
Le caratteristiche principali sono la scarsità dei dotti biliari (colestasi intraepatica con forte prurito, ittero e xantomi), difetti cardiaci congeniti (stenosi polmonare periferica in circa il 90% dei casi, difetti cardiaci complessi in circa il 15%), vertebre a farfalla nelle radiografie della colonna vertebrale, embriotono posteriore all'esame oftalmologico e un aspetto facciale caratteristico (fronte prominente, mento appuntito, occhi infossati). La gravità clinica è altamente variabile — anche all'interno della stessa famiglia portatrice della variante JAG1 identica — e va dal coinvolgimento epatico subclinico all'insufficienza epatica che richiede il trapianto in circa il 15-20% dei pazienti.
Il maralixibat (Livmarli), un inibitore del trasportatore ileale degli acidi biliari (IBAT), è stato approvato dalla FDA nel 2021 per il trattamento del prurito colestatico nei pazienti affetti dalla sindrome di Alagille di età pari o superiore a 1 anno. Riduce i livelli sierici di acidi biliari e migliora significativamente il prurito debilitante che compromette la qualità della vita. Odevixibat (Bylvay) è approvato per la colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC) ed è in fase di studio per l'ALGS. Il trapianto di fegato rimane necessario per i pazienti con insufficienza epatica progressiva o prurito intrattabile nonostante la terapia medica.
Circa il 50-70% dei casi di ALGS è di tipo de novo, ovvero i genitori non sono affetti dalla malattia. Tuttavia, a causa dell'espressività variabile, è opportuno valutare i genitori apparentemente non affetti alla ricerca di caratteristiche sottili (embriotono posteriore, vertebre a farfalla) prima di confermare lo stato de novo.
Le delezioni dell'intero gene JAG1 rappresentano il 7% dei casi di sindrome di Alagille e non vengono rilevate dai pannelli di sequenziamento degli esoni. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva sia le varianti di sequenza che i riarrangiamenti strutturali con un unico test.
Il 7% degli alleli patogeni del gene JAG1 consiste in delezioni dell'intero gene o di più esoni, non rilevabili con il sequenziamento standard
Circa il 7% dei pazienti affetti dalla sindrome di Alagille presenta delezioni estese del gene JAG1, che vanno dalla delezione di un singolo esone alla delezione dell’intero gene e che occasionalmente si estendono ai geni adiacenti. Il sequenziamento Sanger standard o i pannelli NGS limitati agli esoni non rilevano le variazioni del numero di copie, restituendo un risultato falso negativo in questi pazienti. Quando un paziente soddisfa i criteri clinici per l'ALGS ma il sequenziamento di JAG1 è negativo, è necessario richiedere separatamente un test MLPA o un microarray cromosomico. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva sia le varianti di sequenza che quelle del numero di copie a partire dagli stessi dati, eliminando questa lacuna diagnostica e il ritardo temporale associato.
La diagnostica molecolare consente di pianificare la sorveglianza cardiaca: il 15% dei pazienti affetti da ALGS presenta difetti cardiaci complessi che richiedono un intervento
Sebbene la stenosi polmonare periferica (presente in circa il 90% dei pazienti affetti da ALGS) sia generalmente benigna e spesso si risolva con la crescita, circa il 15% dei pazienti affetti da ALGS presenta difetti cardiaci congeniti complessi — tetralogia di Fallot, atresia polmonare, difetti del setto ventricolare — che richiedono un intervento chirurgico. La valutazione cardiaca è la norma di cura per tutti i pazienti con ALGS di nuova diagnosi. La conferma molecolare in un neonato che presenta colestasi neonatale determina l'esecuzione di un esame cardiaco completo prima che il difetto cardiaco si manifesti clinicamente. Senza una diagnosi molecolare, i neonati colestatici potrebbero essere valutati esclusivamente per la malattia biliare, trascurando la patologia cardiaca concomitante.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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