Ipersensibilità all'abacavir — HLA-B*57:01, la variante che rende l'abacavir un trattamento contro l'HIV per la maggior parte delle persone, ma causa una reazione di ipersensibilità potenzialmente letale nel 5-8% degli europei che ne sono portatori.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una tipizzazione completa dell'HLA di classe I — compreso l'allele HLA-B*57:01, per il quale la FDA richiede uno screening prima della prescrizione dell'abacavir — insieme a tutti gli altri alleli HLA rilevanti dal punto di vista farmacogenomico.
Ipersensibilità all'abacavir — HLA-B*57:01
L'abacavir (Ziagen) è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) utilizzato come componente fondamentale della terapia antiretrovirale combinata per l'infezione da HIV. Circa il 5-8% dei pazienti a cui è stato prescritto l'abacavir senza un precedente screening per l'HLA-B*57:01 sviluppa una reazione di ipersensibilità (HSR) potenzialmente letale, caratterizzata da febbre, eruzione cutanea, sintomi gastrointestinali e malessere, che insorge entro le prime 6 settimane di terapia. Nei pazienti che sviluppano una HSR e poi vengono inavvertitamente riesposti all'abacavir — ad esempio, se la diagnosi non è stata chiaramente documentata — la reazione può essere grave e rapidamente fatale, con ipotensione acuta e insufficienza multiorganica.
L'associazione tra HLA-B*57:01 e l'ipersensibilità all'abacavir è una delle associazioni farmacogenomiche più significative in medicina. I portatori di HLA-B*57:01 che assumono abacavir hanno un rischio di sviluppare una reazione di ipersensibilità (HSR) pari a circa il 50-60%, rispetto a circa lo 0-1% dei non portatori. Il meccanismo prevede che la proteina HLA-B*57:01 presenti l'abacavir o i suoi metaboliti come parte della scanalatura di legame peptidico ai linfociti T CD8+, innescando una risposta policlonale dei linfociti T citotossici. L'HLA-B*57:01 è presente in circa il 5-8% degli individui di origine europea, nell'1-3% degli individui di origine africana e in meno dell'1% degli individui di origine asiatica, rendendo lo screening particolarmente efficace nelle popolazioni affette da HIV di origine europea.
Nel 2008 la FDA ha aggiunto un’avvertenza in riquadro all’abacavir, richiedendo lo screening per l’HLA-B*57:01 prima o al momento dell’inizio della terapia con abacavir. Anche le linee guida dell’OMS sul trattamento dell’HIV raccomandano lo screening per l’HLA-B*57:01 prima dell’uso dell’abacavir. L’adozione dello screening universale pre-trattamento ha ridotto l’incidenza delle reazioni di ipersensibilità all’abacavir (HSR) confermate immunologicamente di circa il 50%. Il test è lo standard di cura nel trattamento dell'HIV negli Stati Uniti, nell'Unione Europea e, sempre più spesso, nei paesi a basso e medio reddito. L'HLA-B*57:01 è anche associato al danno epatico indotto dalla flucloxacillina e al rischio di ipersensibilità alla carbamazepina, rendendo la tipizzazione HLA completa — come fornita dal sequenziamento dell'intero genoma — ampiamente utile nei pazienti con regimi farmacologici complessi.
Esistono test commerciali specifici per l'HLA-B*57:01, che costituiscono la prassi standard prima della somministrazione di abacavir. Il sequenziamento dell'intero genoma offre in più una tipizzazione HLA completa, che copre l'HLA-B*15:02, l'HLA-B*58:01 e altri alleli HLA clinicamente rilevanti, oltre all'HLA-B*57:01, il tutto in un unico test.
La tipizzazione HLA completa copre, in un unico risultato, diversi alleli responsabili di ipersensibilità a farmaci potenzialmente letali
L'HLA-B*57:01 è solo uno dei numerosi alleli HLA per i quali sono state documentate associazioni con ipersensibilità ai farmaci. HLA-B*15:02 (carbamazepina-SJS/TEN nelle popolazioni del Sud-Est asiatico), HLA-B*58:01 (allopurinolo-SJS/TEN), HLA-B*57:01 (lesione epatica da flucloxacillina) e HLA-A*31:01 (ipersensibilità alla carbamazepina negli europei) sono tutti alleli clinicamente rilevanti con distribuzioni geografiche distinte e associazioni specifiche ai farmaci. Un paziente che assume più farmaci può presentare molteplici considerazioni farmacogenomiche HLA rilevanti. Il sequenziamento dell'intero genoma esegue una tipizzazione completa ad alta risoluzione degli HLA di classe I e II, fornendo il profilo farmacogenomico HLA completo in un unico test, anziché richiedere test separati per singolo allele per ciascun farmaco rilevante.
Lo stato HLA-B*57:01 è un risultato definitivo: lo stesso genoma che permette di prevedere il rischio associato all'abacavir fornisce anche indicazioni per le decisioni terapeutiche per tutta la vita
A differenza di molti risultati di analisi cliniche che richiedono ripetizioni periodiche, il genotipo HLA è determinato alla nascita e non cambia mai. Un risultato HLA-B*57:01 ottenuto una volta — sia da un test mirato che dal sequenziamento dell'intero genoma — è valido per tutta la vita. La controindicazione alla prescrizione di abacavir si applica indipendentemente dallo stadio del trattamento dell'HIV o dalle comorbilità. Per i pazienti con HIV che potrebbero cambiare regime terapeutico nel corso di molti anni, avere il genotipo HLA documentato in modo permanente nella cartella clinica garantisce che i regimi contenenti abacavir vengano evitati in ogni futuro momento decisionale terapeutico senza richiedere ripetuti test.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
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