Sindrome da delezione 22q11.2 — la microdelezione cromosomica più comune, che colpisce 1 neonato su 4.000; in questo caso, una diagnosi precoce consente di coordinare il monitoraggio cardiaco, immunologico, endocrino e psichiatrico, influenzando positivamente l’esito clinico per tutto l’arco della vita.
Il sequenziamento dell'intero genoma rileva tutte le dimensioni delle delezioni 22q11.2 — quelle tipiche da 3 Mb, quelle annidate da 1,5 Mb e i punti di rottura atipici — fornendo una diagnosi molecolare che il cariotipo standard non rileva e che il microarray cromosomico potrebbe non caratterizzare in modo adeguato.
Sindrome da delezione 22q11.2
La sindrome da delezione 22q11.2 (22q11.2DS) è la malattia da microdelezione cromosomica più comune e colpisce circa 1 neonato su 4.000. Precedentemente descritte come sindrome di DiGeorge, sindrome velocardiofacciale (VCFS), sindrome di Shprintzen e sindrome da anomalia conotruncale facciale, queste condizioni sono ora considerate manifestazioni variabili della stessa delezione 22q11.2 sottostante. La delezione tipica si estende per circa 3 Mb e comprende all'incirca 90 geni, tra cui il TBX1 — il gene critico responsabile dei difetti cardiaci conotruncali e delle anomalie dello sviluppo dell'arco faringeo.
La sindrome 22q11.2 comporta un fenotipo altamente variabile che interessa quasi tutti gli apparati: difetti cardiaci conotruncal (tetralogia di Fallot, arco aortico interrotto, tronco arterioso — presenti in circa il 75% dei casi), ipoplasia/aplasia del timo con immunodeficienza a cellule T (~75%), ipocalcemia da ipoparatiroidismo (~50%), anomalie del palato (insufficienza velofaringea, palatoschisi — ~70%), difficoltà di alimentazione, ritardo dello sviluppo e disturbi dell'apprendimento (~90%) e tratti facciali caratteristici. Circa il 93% delle delezioni è de novo; il 7% è ereditato da un genitore affetto che può presentare solo caratteristiche lievi.
La caratteristica a insorgenza tardiva clinicamente più significativa è il rischio drasticamente elevato di schizofrenia e disturbi psicotici: circa il 25% delle persone affette da sindrome di Down 22q11.2 sviluppa la schizofrenia in età adulta, il che rappresenta il fattore di rischio genetico più forte conosciuto per questa condizione (30 volte il rischio della popolazione generale). Il monitoraggio psichiatrico proattivo, l'intervento precoce sui sintomi prodromici e l'educazione della famiglia sui rischi psichiatrici sono componenti fondamentali della gestione a lungo termine della sindrome 22q11.2DS. Inoltre, le condizioni autoimmuni (citopenie autoimmuni, artrite idiopatica giovanile) si verificano con frequenza elevata, in particolare con la maturazione del sistema immunitario.
Il 25% delle persone affette dalla sindrome di Down 22q11.2 sviluppa la schizofrenia: si tratta del fattore di rischio genetico più significativo attualmente conosciuto. Un monitoraggio psichiatrico proattivo a partire dall'adolescenza consente un intervento precoce durante la fase prodromica, il che può migliorare gli esiti clinici.
Il cariotipo standard non rileva le delezioni 22q11.2 (poiché sono submicroscopiche). Il test FISH rileva le delezioni tipiche, ma non individua i punti di rottura atipici. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva delezioni di qualsiasi dimensione e identifica i punti di rottura specifici.
Il 93% delle delezioni 22q11.2 è di tipo de novo: il primo bambino affetto in una famiglia è solitamente il primo indizio
Poiché la stragrande maggioranza delle delezioni 22q11.2 è di origine de novo, non vi è alcuna storia familiare che giustifichi l’esecuzione di test genetici. La diagnosi dipende dal sospetto clinico — che è immediato quando un neonato presenta un difetto cardiaco conotruncale associato a ipocalcemia, ma è molto meno evidente quando il quadro clinico è costituito da insufficienza velofaringea isolata, difficoltà di apprendimento o sintomi psichiatrici. Il WGS eseguito per una qualsiasi di queste indicazioni rileverà la delezione 22q11.2, innescando la sorveglianza multisistemica completa che identifica tutte le caratteristiche componenti prima che causino complicanze.
Ogni gravidanza successiva alla nascita di un figlio affetto presenta un rischio di recidiva del 50%, ma solo se viene accertato lo stato di delezione del genitore
7% of 22q11.2 deletions are inherited from an affected parent who may have very mild or unrecognized features. If the proband's parents are not tested, an inherited deletion is assumed de novo — and the family is counseled that recurrence risk is low (<1%). If the deletion is actually inherited, recurrence risk is 50% for each subsequent pregnancy. Parental 22q11.2 testing is mandatory after a child is diagnosed. WGS of the parents detects not only the 22q11.2 region but also identifies any other genetic findings relevant to the family.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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