Sequenziamento dell'intero genoma vs. test genetici: qual è la differenza?

L'espressione «test genetici» comprende una vasta gamma di tecnologie: dai kit di analisi genealogica destinati al grande pubblico, che analizzano solo una minima parte del DNA, al sequenziamento dell'intero genoma di livello clinico, che lo analizza nella sua totalità. Non si tratta di versioni diverse della stessa cosa. Sono test fondamentalmente diversi che rispondono a domande fondamentalmente diverse.

Capire cosa misura effettivamente ogni test — e cosa invece non rileva — è fondamentale per chiunque debba prendere decisioni sulla propria salute sulla base delle informazioni genetiche.

Cosa rivelano effettivamente i test genetici per i consumatori

I test del DNA per privati offerti da aziende come 23andMe, AncestryDNA e MyHeritage utilizzano una tecnologia chiamata genotipizzazione. Un chip di genotipizzazione legge una serie preselezionata di marcatori genetici noti — in genere tra 600.000 e 700.000 posizioni nel genoma. Sembra molto, ma il genoma contiene circa 6,4 miliardi di coppie di basi. Un chip di genotipizzazione legge meno dello 0,01% del DNA totale.

Questo approccio funziona bene per lo scopo a cui è destinato: identificare varianti comuni associate all'ascendenza, a determinati tratti e a un numero limitato di patologie ben studiate. È veloce, economico e sufficiente per il confronto di modelli a livello di popolazione.

Ciò che la genotipizzazione non è in grado di fare è individuare varianti che non sono state preselezionate per essere incluse nel chip. Tra queste figurano:

• Varianti rare che colpiscono meno dell'1% della popolazione
• Nuove varianti non ancora catalogate nelle banche dati genetiche
• Varianti strutturali — grandi inserzioni, delezioni o riarrangiamenti del DNA
• Varianti nelle regioni non codificanti tra i geni, che possono comunque influire sulla regolazione genica
• Variazioni del numero di copie che modificano il numero di copie di un gene presenti nell'organismo

Per il processo decisionale clinico — in particolare quando si valuta il rischio di tumori ereditari, la risposta farmacogenomica ai farmaci o le malattie rare — questi punti ciechi sono significativi.

Cosa sono i read del sequenziamento dell'intero genoma

Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) adotta un approccio radicalmente diverso. Anziché verificare un elenco prestabilito di posizioni, il WGS analizza l'intero genoma: tutti i 6,4 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni introne, ogni regione regolatoria, ogni posizione tra i geni.

Con una copertura di 30X — lo standard utilizzato nella diagnostica clinica — ogni posizione del genoma viene letta in media 30 volte. Questa ridondanza garantisce un'accuratezza del 99,98% e consente di individuare varianti che nessun test mirato è stato progettato per rilevare.

Una tipica sequenza del genoma completo a 30X identifica tra i 4,6 e i 5 milioni di varianti per individuo. Ciò comprende varianti a singolo nucleotide (SNV), inserzioni e delezioni (indeli), variazioni del numero di copie (CNV) e varianti strutturali. Il file di dati grezzi — la tua cartella clinica genetica completa — occupa circa 100 GB.

La differenza clinica

La differenza tra genotipizzazione e sequenziamento dell'intero genoma non è solo di natura tecnica. Essa ha conseguenze cliniche dirette:

• Rendimento diagnostico: nei pazienti affetti da malattie rare, il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) ha un rendimento diagnostico del 25–50%, rispetto a circa il 10–15% dei test mirati su pannelli e a un valore prossimo allo zero nel caso della genotipizzazione di consumo.
• Copertura BRCA: i test disponibili per i consumatori verificano la presenza di alcune mutazioni fondatrici dei geni BRCA1 e BRCA2. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) sequenzia l'intero genoma, individuando migliaia di possibili varianti patogene.
• Farmacogenomica: il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) consente di identificare contemporaneamente le varianti presenti in tutti i geni farmacogenici, non solo nel sottoinsieme incluso in un chip di genotipizzazione.
• Una soluzione a prova di futuro: poiché il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) rileva il genoma completo, i dati possono essere riaanalizzati man mano che vengono scoperte nuove associazioni tra varianti e malattie, senza bisogno di un nuovo test.

E i test clinici di routine?

Tra la genotipizzazione per uso privato e il sequenziamento dell'intero genoma, esistono i test clinici basati su pannelli (noti anche come pannelli genici mirati o sequenziamento clinico dell'esoma). Questi test vengono prescritti dai medici e si concentrano su un insieme definito di geni rilevanti per una specifica patologia o categoria: ad esempio, un pannello per il cancro ereditario potrebbe prevedere il sequenziamento di 50-100 geni associati alla predisposizione al cancro.

I test basati su pannelli sono clinicamente validati e ampiamente utilizzati. Il loro limite risiede nella portata: esaminano solo i geni inclusi nel pannello. Se la variante in questione si trova in un gene non presente nel pannello, non verrà rilevata. I pazienti che ottengono risultati negativi da un test basato su pannelli potrebbero comunque essere portatori di varianti clinicamente significative che una sequenza dell'intero genoma rivelerebbe.

Inoltre, i test panel sono pensati per rispondere a una specifica domanda clinica. Se le tue condizioni di salute dovessero cambiare — o se volessi comprendere il tuo genoma in diversi ambiti (cardiaco, neurologico, farmacogenomico, oncologico) — avresti bisogno di più test panel distinti. Il sequenziamento dell'intero genoma risponde a tutte queste domande con un unico test.

Il vantaggio della durata

Forse la differenza più sottovalutata è ciò che accade dopo il test. Il risultato di un test di genotipizzazione per uso privato è statico: fornisce informazioni sui marcatori che erano stati analizzati il giorno in cui il chip è stato progettato. Man mano che la scienza progredisce, i risultati non vengono aggiornati.

I dati relativi al sequenziamento dell'intero genoma sono completi. Poiché è stato sequenziato l'intero genoma, è possibile rianalizzarlo confrontandolo con database aggiornati man mano che vengono pubblicate nuove associazioni tra varianti e malattie. Dante Labs fornisce aggiornamenti automatici dei referti tramite il portale Genome Manager: ciò significa che i tuoi oltre 200 referti clinici acquisiscono maggiore valore nel tempo, anziché perderlo.

Questo è l'argomento principale a favore di un unico sequenziamento completo: il tuo genoma non cambia. È la scienza che lo interpreta a evolversi. Un set di dati completo ti garantisce di poter beneficiare di ogni scoperta futura senza dover ricorrere a un nuovo test.

Qual è il test più adatto a te?

La risposta dipende da cosa stai cercando di imparare:

• Origini e caratteristiche: è sufficiente un test di genotipizzazione per uso privato.
• Domanda clinica specifica sotto la supervisione del medico: un test panel mirato è indicato se prescritto dal medico per una patologia ben definita.
• Un quadro genetico completo per le decisioni sanitarie attuali e future: il sequenziamento dell'intero genoma fornisce un set di dati completo — un unico test che copre ogni gene, ogni variante, ogni patologia, con la possibilità di ripetere l'analisi per tutta la vita.

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