BRCA, Lynch e oltre: cosa rivela realmente lo screening del cancro ereditario

Circa il 5-10% di tutti i tumori è di natura ereditaria, ovvero causato da mutazioni genetiche ereditate che aumentano in modo significativo il rischio di sviluppare determinati tipi di tumore nel corso della vita. Per le persone portatrici di queste mutazioni, la differenza tra sapere e non sapere può significare la differenza tra una diagnosi precoce e una diagnosi in fase avanzata.

Cosa si intende per "cancro ereditario"

La maggior parte dei tumori è di tipo sporadico: insorge a seguito di mutazioni acquisite che si accumulano nel corso della vita a causa di fattori ambientali, dell’invecchiamento e di errori casuali di replicazione. I tumori ereditari sono diversi. Sono causati da mutazioni germinali, ovvero varianti presenti in ogni cellula dell’organismo fin dalla nascita, ereditate da uno o entrambi i genitori.

Essere portatori di una mutazione genetica associata al cancro non significa che si svilupperà necessariamente un tumore. Significa semplicemente che il rischio di base è significativamente più elevato rispetto alla popolazione generale. Questa consapevolezza consente di agire: maggiore monitoraggio, screening precoce, interventi per ridurre il rischio e pianificazione familiare consapevole.

Le principali sindromi tumorali ereditarie

Sebbene siano state identificate decine di sindromi tumorali ereditarie, solo alcune di esse sono responsabili della maggior parte dei casi di tumore ereditario:

• BRCA1 / BRCA2 (Sindrome del cancro ereditario al seno e alle ovaie): le donne con varianti patogene del gene BRCA1 presentano un rischio di sviluppare un tumore al seno nel corso della vita compreso tra il 55% e il 72% e un rischio di tumore alle ovaie tra il 39% e il 44%. Le varianti del gene BRCA2 comportano un rischio di tumore al seno compreso tra il 45% e il 69% e un rischio di tumore alle ovaie tra l'11% e il 17%. Anche gli uomini con mutazioni del gene BRCA2 presentano un rischio elevato di cancro alla prostata e al seno.
• Sindrome di Lynch (carcinoma colorettale ereditario non poliposico): causata da mutazioni nei geni della riparazione dei mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). I portatori della sindrome di Lynch presentano un rischio fino all'80% di sviluppare un carcinoma colorettale nel corso della vita e rischi significativamente elevati di tumori dell'endometrio, dell'ovaio, dello stomaco e delle vie urinarie.
• Sindrome di Li-Fraumeni (TP53): una delle sindromi di predisposizione al cancro con la più alta penetranza. I portatori della mutazione del gene TP53 presentano un rischio quasi del 100% di sviluppare un tumore nel corso della vita, con frequenti casi di insorgenza precoce e di tumori primari multipli.
• CHEK2: varianti a penetranza moderata associate a un aumento di 2-3 volte del rischio di cancro al seno, nonché a un aumento del rischio di cancro del colon-retto e della prostata.
• Sindrome di Cowden (PTEN): associata a un aumento del rischio di tumore al seno, alla tiroide, all'endometrio e al colon-retto, oltre che a caratteristiche benigne tipiche.

Ciò che sfugge ai test sui consumatori

I test del DNA destinati al grande pubblico offerti da aziende come 23andMe rilevano un numero limitato di mutazioni specifiche dei geni BRCA1/BRCA2 — in genere le tre mutazioni fondatrici degli ebrei ashkenaziti. Ciò copre circa il 2% di tutte le varianti patogene note dei geni BRCA. Un risultato negativo ottenuto da un test destinato al grande pubblico non significa che non si sia portatori di una mutazione BRCA — significa semplicemente che non si è portatori di una delle tre mutazioni sottoposte al test.

Questa distinzione è di fondamentale importanza. Alcuni studi hanno dimostrato che i test BRCA destinati al pubblico non individuano la stragrande maggioranza dei portatori, in particolare nelle popolazioni non ashkenazite. I pazienti che ricevono un risultato "negativo" da questi test potrebbero erroneamente ritenere di non essere a rischio elevato, ritardando potenzialmente l'adeguato screening clinico.

Cosa comprende il sequenziamento dell'intero genoma

Il sequenziamento dell'intero genoma rileva la sequenza completa di ogni gene che predispone al cancro, non solo una manciata di mutazioni note. Solo per quanto riguarda BRCA1 e BRCA2, il WGS è in grado di individuare migliaia di possibili varianti, tra cui:

• Mutazioni puntiformi (cambiamenti a livello di un singolo nucleotide)
• Piccole inserzioni e delezioni (spostamenti del quadro di lettura)
• Grandi riorganizzazioni strutturali
• Varianti introniche profonde che influenzano lo splicing genico

Oltre al BRCA, il sequenziamento dell'intero genoma offerto da Dante Labs analizza le varianti presenti in tutti i geni del cancro ereditario clinicamente rilevanti — tra cui i geni della sindrome di Lynch, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN e decine di altri — in un unico test.

La dimensione familiare

Le mutazioni genetiche responsabili del cancro ereditario sono, per definizione, familiari. Se in un membro della famiglia viene individuata una variante patogena, ogni parente di primo grado ha il 50% di probabilità di essere portatore della stessa mutazione.

Ciò offre l'opportunità di effettuare uno screening a cascata. Una singola sequenza dell'intero genoma può identificare una variante che consente di effettuare test mirati su genitori, fratelli e figli, individuando potenzialmente i portatori prima che sviluppino sintomi e consentendo un intervento precoce.

Per le famiglie con una forte storia di tumori — più parenti affetti, tumori in giovane età, tipi rari di tumore — il test genetico non è facoltativo. Si tratta di uno standard clinico raccomandato dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Cosa fare in caso di risultato positivo

Un risultato positivo al test genetico per il cancro non costituisce una diagnosi. Si tratta di informazioni sul rischio che consentono di elaborare un piano di gestione personalizzato:

• Sorveglianza rafforzata: screening più precoci e più frequenti (ad esempio, risonanza magnetica al seno annuale per le portatrici del gene BRCA a partire dai 25 anni)
• Interventi chirurgici di riduzione del rischio: la mastectomia o l’ooforectomia profilattica riducono il rischio di cancro al seno e alle ovaie del 90–95% nelle portatrici ad alto rischio
• Chemioprevenzione: farmaci come il tamoxifene possono ridurre il rischio di cancro al seno in alcuni soggetti ad alto rischio
• Pianificazione familiare consapevole: i test genetici preimpianto (PGT) possono prevenire la trasmissione di varianti ad alta penetranza alla generazione successiva
• Accesso alle sperimentazioni cliniche: molte terapie oncologiche mirate (ad esempio, gli inibitori PARP per i tumori BRCA-positivi) richiedono la conferma dello stato genetico

In conclusione

Lo screening oncologico ereditario non serve a prevedere il futuro. Serve ad avere le informazioni necessarie per cambiarlo. Le mutazioni sono già presenti nel tuo genoma: l'unica domanda è se ne sei a conoscenza.

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