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Rapport sur les affections · Cancer

Syndrome de Li-Fraumeni

Le séquençage du génome entier identifie des variants de TP53, ce qui permet le programme de surveillance du Protocole de Toronto, qui détecte les cancers à leurs stades les plus précoces et les plus accessibles au traitement.

Un rapport sur les affections recherche des variants rares dont on sait qu'ils provoquent les affections couvertes par ce rapport.

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À propos de ce condition

Une prédisposition héréditaire rare au cancer, généralement causée par des variants de TP53, associée à un risque très élevé de cancer au cours de la vie, souvent à un âge précoce. Les cancers caractéristiques comprennent les sarcomes, le cancer du sein, les tumeurs cérébrales, le corticosurrénalome et la leucémie.

Le syndrome de Li-Fraumeni est causé par des variants pathogènes germinaux de TP53, le gène codant pour la protéine p53, le « gardien du génome ». Normalement, TP53 réagit aux lésions de l'ADN en interrompant la division cellulaire, en activant la réparation ou, si les lésions sont irréparables, en déclenchant l'apoptose. Lorsqu'il est hérité sous forme de variant pathogène, un des deux allèles est perdu. Cela correspond au modèle des deux coups de Knudson pour les gènes suppresseurs de tumeurs : une seule mutation somatique sur l'allèle restant supprime toute la fonction de p53, ce qui lève le frein essentiel à la prolifération des cellules endommagées. Il en résulte un syndrome marqué par l'apparition très précoce de multiples cancers primitifs indépendants.

Le syndrome de Li-Fraumeni touche environ 1 personne sur 5 000 à 20 000, bien que sa prévalence soit probablement sous-estimée en raison de la variabilité des antécédents familiaux et des variants de novo (7 à 20 % des cas). Les cinq cancers principaux sont les sarcomes des tissus mous, les ostéosarcomes, les tumeurs cérébrales, le cancer du sein avant la ménopause et les carcinomes corticosurrénaliens, mais le spectre s'étend pratiquement à tous les types de tissus. Le risque cumulé de cancer atteint près de 100 % chez les femmes et environ 75 % chez les hommes à l'âge de 70 ans. De nombreuses personnes atteintes développent au cours de leur vie plusieurs cancers primitifs indépendants, parfois avant 40 ans.

Le diagnostic d'un variant confirmé de TP53 permet la mise en œuvre du Protocole de Toronto : un programme de surveillance complet comprenant une IRM corps entier annuelle, une IRM cérébrale, une IRM mammaire à partir de 20 ans et une échographie abdominale. Cette surveillance détecte les cancers à un stade précoce, lorsque les chances de guérison sont les meilleures, et améliore nettement la survie globale. Il est essentiel de limiter l'exposition aux radiations : les cellules déficientes en TP53 sont extrêmement sensibles aux cancers secondaires induits par les rayonnements, ce qui rend les scanners et la radiothérapie particulièrement dangereux. Le dépistage en cascade des apparentés au premier degré, y compris les enfants, permet d'identifier d'autres personnes à risque avant l'apparition des symptômes.

Les variants pathogènes de TP53 sont majoritairement des mutations faux-sens situées dans le domaine de liaison à l'ADN, mais incluent aussi des variants tronquants, des variants d'épissage et des délétions de gène entier, chacun pouvant présenter des différences génotype-phénotype qui influencent l'intensité de la surveillance.

La maladie que nous analysons

Autosomique dominant

Un syndrome de prédisposition au cancer lié à TP53, caractérisé par la survenue précoce de sarcomes, de cancers du sein, de tumeurs cérébrales, de corticosurrénalomes et de leucémies.

Ce que change un diagnostic

Surveillance par IRM corporelle totale, réduction maximale de l'exposition aux rayonnements, dépistage du cancer de la corticosurrénale, dépistage en cascade, diagnostic prénatal/préimplantatoire

Gènes analysés

Également connu sous le nom de

LFS; LFS1; LFS3; Li Fraumeni syndrome; Li-Fraumeni familial cancer susceptibility syndrome; Li-Fraumeni syndrome caused by mutation in TP53; sarcoma family syndrome of Li and Fraumeni; sarcoma, breast, leukemia and adrenal gland syndrome; SBLA syndrome; SBLA syndrome (sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland); TP53 Li-Fraumeni syndrome; TP53-related Li-Fraumeni syndrome

MONDO:0018875OMIM 151623OMIM 609266Orphanet 524MedGen 88399

Pourquoi séquencer l’intégralité du génome ?

Les panels standard peuvent passer complètement à côté des variants de TP53, ou détecter des variants somatiques liés à l'hématopoïèse clonale qui imitent des résultats germinaux, ce qui nécessite une distinction tissulaire que le séquençage standard ne peut pas fournir.

TP53 présente le taux de VUS le plus élevé sur les panels standards

Bien que TP53 figure sur la plupart des panels de cancers héréditaires, c'est l'un des gènes présentant le taux le plus élevé de variants de signification incertaine (VUS), ce qui laisse les patients et les professionnels de santé sans réponse claire. De plus, l'hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) peut produire des variants somatiques de TP53 dans le sang à de faibles fractions alléliques, qui imitent des variants pathogènes germinaux. Le séquençage standard ne permet pas de distinguer les variants germinaux (présents dans toutes les cellules) des variants en mosaïque (présents dans une fraction des cellules). Le séquençage du génome entier, associé à une analyse propre à chaque type cellulaire, permet de faire cette distinction et d'apporter des réponses définitives.

La mise en évidence d'un variant de TP53 transforme radicalement la prise en charge du cancer

La confirmation d'un variant pathogène de TP53 permet la mise en œuvre du Protocole de Toronto, l'un des programmes de surveillance des cancers les plus complets en médecine. Le dépistage annuel par IRM corps entier détecte les carcinomes corticosurrénaliens à des âges où ils se manifestent chez les nourrissons et les jeunes enfants, période où une détection précoce sauve le plus de vies. Il identifie les cancers du sein, les tumeurs cérébrales et les sarcomes à un stade précoce, avant leur progression. Tout aussi important : il permet d'éviter les radiations lors de la planification du traitement, ce qui prévient les cancers secondaires induits par les rayonnements chez une population particulièrement vulnérable à ceux-ci.

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