Cancer héréditaire de la thyroïde — Les variants du proto-oncogène RET provoquent un carcinome médullaire de la thyroïde avec une pénétrance proche de 100 %, et c'est le codon RET spécifique qui détermine si une thyroïdectomie prophylactique doit être pratiquée pendant la petite enfance, l'enfance ou à l'âge adulte.
Le séquençage du génome complet permet d'analyser tous les gènes responsables du cancer de la thyroïde d'origine héréditaire : RET (MEN2A/2B), DICER1 (cancer différencié de la thyroïde chez l'enfant), APC (cancer papillaire de la thyroïde associé à la polypose adenomateuse familiale), PTEN (syndrome de Cowden), ainsi que d'autres variants de susceptibilité.
Cancer de la thyroïde — Héréditaire
Le cancer héréditaire de la thyroïde englobe plusieurs syndromes génétiques. Le plus important sur le plan clinique est la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2), causée par des variants activateurs du proto-oncogène RET (chromosome 10q11.21). La MEN2A (95 % des cas de MEN2) provoque un carcinome médullaire de la thyroïde (CMT), un phéochromocytome et une hyperparathyroïdie. La MEN2B provoque un CMT, un phéochromocytome, des névromes muqueux et un habitus marfanoïde. La pénétrance du CMT chez les porteurs du gène RET avoisine les 100 % : pratiquement tous les porteurs développeront un CMT si la thyroïde n'est pas retirée à titre prophylactique.
Le codon RET spécifique détermine le degré d'agressivité du cancer médullaire de la thyroïde (MTC) et l'âge recommandé pour une thyroïdectomie prophylactique. « Risque maximal » (M918T — MEN2B) : thyroïdectomie au cours de la première année de vie, idéalement avant l'âge de 6 mois. « Risque élevé » (C634R, A883F) : thyroïdectomie avant l'âge de 5 ans. « Risque modéré » (autres codons) : une thyroïdectomie peut être envisagée en fonction de la surveillance de la calcitonine, souvent entre le milieu de l'enfance et le début de l'adolescence. Ce calendrier chirurgical spécifique au codon constitue l'une des corrélations génotype-phénotype les plus précises de toute la génétique du cancer — et sa mise en œuvre nécessite un test moléculaire du gène RET.
Outre le syndrome RET/MEN2, d'autres syndromes de cancer thyroïdien héréditaire comprennent le syndrome DICER1 (cancer thyroïdien différencié chez l'enfant, en particulier le goitre multinodulaire évoluant vers un carcinome), le syndrome de Cowden/PTEN (hamartomes thyroïdiens — risque à vie pouvant atteindre 35 %), le syndrome FAP/APC (cancer papillaire de la thyroïde, en particulier la variante cribriforme-morulaire chez les jeunes femmes) et le complexe de Carney (PRKAR1A — adénomes folliculaires de la thyroïde). Le cancer thyroïdien familial non médullaire (NMTC), qui semble se transmettre selon un mode autosomique dominant, est décrit dans environ 5 % des cancers thyroïdiens différenciés, bien que les gènes spécifiques soient encore en cours de caractérisation.
Le gène RET M918T (MEN2B) nécessite une thyroïdectomie avant l'âge de 6 mois — le carcinome médullaire thyroïdien (CMT) peut métastaser dès la petite enfance. Chaque mois de retard dans la réalisation d'un test de dépistage du gène RET chez un enfant présentant des névromes muqueux et des traits marfanoïdes augmente le risque de développer un CMT métastatique incurable.
Le codon RET spécifique détermine si la thyroïdectomie est pratiquée à l'âge de 6 mois, à l'âge de 5 ans ou à l'adolescence. Aucun autre gène cancérigène ne présente une corrélation aussi précise entre le codon et le moment de l'intervention chirurgicale. Le test moléculaire du gène RET est obligatoire pour les familles atteintes du syndrome de MEN2.
Choix du moment de la thyroïdectomie prophylactique en fonction du codon — l'intervention chirurgicale la plus précise guidée par le génotype en oncologie
Les recommandations de l'ATA classent les variants du gène RET en catégories de risque, avec des recommandations spécifiques quant au moment de la thyroïdectomie. Les porteurs du variant M918T doivent subir une thyroïdectomie avant l'âge de 6 mois. Les porteurs de la mutation C634R doivent subir une thyroïdectomie avant l'âge de 5 ans. D'autres codons permettent de personnaliser le moment de l'intervention grâce à une surveillance de la calcitonine. Cette précision n'est possible qu'avec un génotypage moléculaire du gène RET — les caractéristiques cliniques seules ne permettent pas de déterminer le codon. Le séquençage du génome entier (WGS) identifie le variant RET exact, ce qui permet de déterminer le moment optimal pour l'intervention chirurgicale afin de prévenir le carcinome médullaire thyroïdien tout en minimisant la durée du traitement substitutif par hormones thyroïdiennes.
Le syndrome DICER1 provoque un cancer de la thyroïde chez les enfants — qui se présente souvent sous la forme d'un goitre multinodulaire pouvant être confondu avec une affection bénigne
Les variants pathogènes du gène DICER1 prédisposent au carcinome thyroïdien différencié chez les enfants et les jeunes adultes, qui se développe souvent dans le cadre d’un goitre multinodulaire. En l’absence de diagnostic moléculaire du gène DICER1, le goitre multinodulaire chez un enfant peut faire l’objet d’une surveillance conservatrice, ce qui risque de passer à côté du potentiel malin. Les porteurs du gène DICER1 doivent également faire l'objet d'une surveillance pour le blastome pleuropulmonaire, les tumeurs ovariennes du cordon sexuel et du stroma, ainsi que d'autres tumeurs malignes associées au gène DICER1. Le séquençage du génome entier (WGS) permet d'identifier les variants du gène DICER1 ainsi que ceux du gène RET et de tous les autres gènes impliqués dans le cancer de la thyroïde.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles — notamment dans le domaine du cancer de la thyroïde (héréditaire) et d'autres pathologies, qu'elles soient rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
Nous pouvons vous proposer des rapports personnalisés, des réductions de groupe et des formules sur mesure pour vos membres. N'hésitez pas à nous contacter via le formulaire ; nous vous répondrons dans les deux jours ouvrables.
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