Gène PMS2 — Le syndrome de Lynch lié au gène PMS2 présente une pénétrance du cancer inférieure à celle observée avec les gènes MLH1 ou MSH2, mais la présence du pseudogène PMS2CL rend les tests génétiques standard peu fiables ; le séquençage du génome entier (WGS) permet une évaluation plus précise.
Le séquençage du génome entier permet d'évaluer le gène PMS2 avec une plus grande précision que les tests par panel, en analysant la région complexe du pseudogène PMS2/PMS2CL, ce qui permet de distinguer les variants véritablement pathogènes des séquences du pseudogène.
Gène PMS2 — Syndrome de Lynch
Le gène PMS2 (chromosome 7p22.1) code pour une protéine impliquée dans la réparation des mésappariements de l'ADN. Les variants pathogènes du gène PMS2 sont responsables du syndrome de Lynch, dont la pénétrance est inférieure à celle des gènes MLH1/MSH2 : environ 15 à 20 % de risque de CCR au cours de la vie et 15 % de risque de cancer de l'endomètre (contre 50 à 80 % de risque de CCR pour les gènes MLH1/MSH2). Malgré une pénétrance plus faible, le syndrome de Lynch lié au gène PMS2 confère néanmoins un risque de cancer cliniquement significatif nécessitant une surveillance renforcée.
Le gène PMS2 pose un défi particulier en matière d'analyse : le pseudogène PMS2CL présente une identité de séquence supérieure à 98 % avec les exons 1 à 5 du gène PMS2, ce qui entraîne une attribution erronée des variants dans les panels de séquençage de nouvelle génération standard. Les variants présents dans le pseudogène peuvent être identifiés à tort comme des variants pathogènes du gène PMS2 (faux positifs), tandis que de véritables variants du gène PMS2 peuvent être écartés comme étant des artefacts du pseudogène (faux négatifs). La PCR à longue portée, l'amplification spécifique au gène ou les approches pangénomiques améliorent la précision.
La prise en charge du syndrome PMS2-Lynch comprend une coloscopie tous les 1 à 2 ans entre 25 et 30 ans (plus tardivement que pour les syndromes MLH1/MSH2 en raison d'une pénétrance plus faible), une surveillance du cancer de l'endomètre chez les femmes porteuses, et l'envisagement d'une chimioprévention à base d'aspirine. L'immunothérapie pour les cancers associés à un déficit en PMS2 est très efficace : les tumeurs à MSI élevé/dMMR répondent de manière spectaculaire au pembrolizumab, quel que soit le gène MMR déficient.
Le pseudogène PMS2CL fausse les résultats des tests génétiques standard. Les variants sont souvent classés à tort. Si vous avez obtenu des résultats « VUS » ou « pathogènes » pour le gène PMS2 lors d'un test de panel, il est recommandé de procéder à une confirmation par séquençage du génome entier (WGS).
Le gène PMS2 est le gène de Lynch le plus difficile à analyser avec précision en raison de la présence d'un pseudogène. Le séquençage du génome entier (WGS) permet une évaluation plus fiable en tenant compte de l'ensemble du contexte génomique, ce qui réduit les faux positifs et les faux négatifs dus à l'interférence du pseudogène.
L'interférence des pseudogènes entraîne des faux positifs et des faux négatifs pour le gène PMS2 — Le séquençage du génome entier (WGS) permet de lever cette ambiguïté
Les panels NGS standard attribuent souvent à tort des variants entre les gènes PMS2 et PMS2CL. Un patient à qui l'on a annoncé qu'il présentait un variant pathogène du gène PMS2 peut en réalité être porteur d'un variant bénin du pseudogène (faux positif → surveillance inutile). À l'inverse, un véritable variant du gène PMS2 peut être considéré à tort comme un bruit du pseudogène (faux négatif → diagnostic de syndrome de Lynch manqué). Le séquençage du génome entier (WGS) prend en compte l'ensemble du contexte génomique, ce qui améliore la précision de l'attribution des variants.
Les cancers PMS2-Lynch répondent à l'immunothérapie — le statut dMMR permet d'utiliser le pembrolizumab, quel que soit le gène MMR concerné
Les tumeurs présentant un déficit en PMS2 sont de type MSI-high et répondent aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Le pembrolizumab est approuvé par la FDA pour tous les cancers de type MSI-high/dMMR, quel que soit le tissu d'origine. La confirmation du statut germinal de PMS2 permet d'identifier le mécanisme moléculaire à l'origine du statut MSI-high et déclenche une série de tests génétiques familiaux.
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Questions fréquentes sur le séquençage du génome entier.
Quelle est la différence entre le séquençage du génome entier et un test génétique ciblé ?
Les tests génétiques ciblés — y compris les panels standard de dépistage du cancer héréditaire — analysent une liste prédéfinie de variants connus au sein d'un ensemble spécifique de gènes. Ils sont conçus pour détecter ce qu'ils savent déjà rechercher. Le séquençage du génome entier analyse l'intégralité de votre génome : les 6 milliards de paires de bases, chaque gène, chaque région entre les gènes. Une étude de la Mayo Clinic publiée dans JAMA Oncology a révélé que les directives de dépistage standard ne détectaient pas plus de la moitié des patients présentant des mutations cancéreuses héréditaires. Le test génomique ne dispose pas d’une liste fixe.
Que vais-je recevoir lorsque mes résultats seront prêts ?
Votre Dante Genome vous fournit plus de 200 rapports prêts à être utilisés par les médecins, classés par catégorie clinique : cancers héréditaires, maladies cardiaques, maladies rares, pharmacogénomique, statut de porteur, etc. Les rapports sont transmis à votre Genome Manager sécurisé et sont présentés sous un format prêt à l'emploi en milieu clinique. Vos données génomiques sont conservées de manière permanente et réanalysées automatiquement à mesure que la science progresse.
Que se passe-t-il si une variante cliniquement significative est détectée ?
Si un variant pathogène ou potentiellement pathogène est identifié, il sera clairement signalé dans votre rapport destiné au médecin, accompagné du contexte clinique, des données scientifiques publiées et des mesures recommandées. Nous vous recommandons de faire part de tout résultat cliniquement significatif à votre médecin ou à un conseiller en génétique, qui pourra vous aider à prendre des décisions concernant la surveillance, la réduction des risques ou le dépistage en cascade des membres de votre famille.
En quoi cela diffère-t-il d'un test ADN grand public comme 23andMe ou AncestryDNA ?
Les tests ADN grand public utilisent des puces de génotypage qui analysent moins de 0,1 % de votre génome — un minuscule ensemble présélectionné de variants courants. Ils sont optimisés pour l'ascendance et les caractéristiques au niveau de la population, et non pour les résultats génétiques cliniques. Le test génomique Dante séquence 100 % de votre génome avec une couverture de 30X, soit la même norme que celle utilisée en diagnostic clinique. Ces deux tests ne sont pas comparables en termes de portée, de méthodologie ou d'utilité clinique.
Combien de temps faut-il pour obtenir des résultats, et comment sont-ils communiqués ?
Votre kit de prélèvement est expédié dans les 48 heures suivant votre commande. Une fois votre échantillon arrivé dans notre laboratoire certifié CLIA, le séquençage et l'analyse prennent entre 6 et 8 semaines. Les résultats sont transmis en toute sécurité vers votre Genome Manager, où vous pouvez consulter vos rapports, les partager avec votre médecin et recevoir des mises à jour automatiques à mesure que de nouvelles découvertes sont validées par rapport à votre génome.
Nous collaborons avec des associations de défense des patients partout dans le monde.
Dante Labs collabore avec des associations de patients de toutes tailles, qu'elles concernent le gène PMS2, le syndrome de Lynch ou d'autres pathologies, rares ou courantes. Nous soutenons des associations dans tous les pays, y compris les associations de patients virtuelles.
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